高壓氧聯(lián)合舍曲林治療卒中后抑郁的療效分析及其對BDNF及mTOR的影響

楊驅(qū)云，危智盛，洪麗文，李瑞瑩，皇甫麗，張美宋

(廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為腦卒中后出現(xiàn)心境低落，興趣下降，過度或不適當(dāng)?shù)膬?nèi)疚及負(fù)罪感，甚至自殺傾向。屬繼發(fā)性抑郁，發(fā)病率可高達(dá)30%～50%[1]。由于PSD患者抑郁癥狀可加重神經(jīng)功能的康復(fù)，且多伴有較高的自殺和自殘傾向，因此，盡早控制抑郁癥狀，對患者的生命安全、健康恢復(fù)至關(guān)重要。然而，PSD的治療現(xiàn)狀并不滿意，使用傳統(tǒng)的抗抑郁藥物均有起效緩慢的缺陷。近年來，臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)治療具有改善PSD抑郁癥狀的作用[2-4]。然而，HBO與傳統(tǒng)抗抑郁藥聯(lián)合，是否能起到協(xié)同的治療PSD效果，目前尚不清楚。本組對60例PSD患者采用HBO聯(lián)合傳統(tǒng)抗抑郁藥物舍曲林與單純舍曲林治療進(jìn)行隨機(jī)對照研究，旨在驗(yàn)證HBO治療是否能提高傳統(tǒng)抗抑郁藥物對PSD的療效，并對其機(jī)制進(jìn)行初步探索。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月至2019年6月，在廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診就診的PSD患者60例，采用隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分成HBO治療組和舍曲林治療組。HBO治療組28例，男13例，女15例，平均年齡(56.51±11.32)歲，平均病程為(16.35±6.67)d。舍曲林治療組32例，男18例，女14例，平均年齡(58.62±12.47)歲，平均病程為(17.21±8.12) d。HBO治療組和舍曲林治療組病例在年齡、性別、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中診斷符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT和(或)MRI確診；②卒中后抑郁符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)中抑郁發(fā)作的癥狀標(biāo)準(zhǔn)；③HAMD量表(Hamilton Depression Scale)24項(xiàng)評分總分20～35分(輕-中度抑郁)；④意識清楚，生命體征穩(wěn)定，無失語等理解、表達(dá)障礙及嚴(yán)重智能損害；⑤患者及家屬知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn): ①患有其他精神病史或在近4周內(nèi)有使用過抗抑郁藥物者；②有青光眼、物質(zhì)依賴等疾??；③意識障礙者；④合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎心等臟器功能不全者；⑤重癥抑郁患者，HAMD量表24項(xiàng)評分總分≥35分，或嚴(yán)重自殺傾向者；⑥對舍曲林過敏者。

表1 兩組臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups

1.2 治療方法

HBO 治療組予以高壓氧聯(lián)合舍曲林治療。高壓氧治療采用多人空氣加壓艙，氧艙內(nèi)加壓15 min 至0.2 Mpa(2ATA)下，吸純氧25 min 2次，中間休息10 min，減壓15 min，每次時(shí)間治療90 min，每日1次，每周5次，10次為1療程，連續(xù)治療2療程，共觀察4周；同時(shí)予每日口服舍曲林(左洛復(fù))50 mg，共觀察4周。舍曲林治療組僅每日口服舍曲林(左洛復(fù))50 mg，連續(xù)治療觀察4 周。所有入組的患者均接受神經(jīng)內(nèi)科腦卒中常規(guī)藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定

所有PSD患者在治療前及治療后第7、14、21、28天分別進(jìn)行HAMD 評分，記錄治療前后的變化。

1.4 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清BDNF及mTOR表達(dá)

HBO治療組及舍曲林治療組在治療前及治療后第7、14、21、28天分別采集靜脈血，分離血清，用移液器轉(zhuǎn)至EP管內(nèi)-20 ℃凍存待檢。采用相應(yīng)ELISA試劑盒檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)(Abcam公司，ab99978)及哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)(Abcam公司，ab206311)表達(dá)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

治療后，兩組HAMD均逐漸下降，BDNF及mTOR均逐漸上升。見圖1。

2.1 兩組HAMD評分的比較

HBO組及舍曲林組在治療前HAMD評分相當(dāng)(P=0.334)，治療第7天，HBO組HAMD評分較治療前明顯改善(P<0.05)，HBO組HAMD評分明顯高于舍曲林組(P<0.05)；第14、21、28天，兩組HAMD評分較治療前均明顯改善(P<0.01)，HBO組HAMD評分明顯高于舍曲林組(P<0.01)。見表2。

2.2 BDNF水平的比較

治療第14天，兩組BDNF水平較治療前均明顯升高(P分別為0.006，0.02)，且HBO組明顯高于舍曲林組(P<0.01)；治療第21天、28天，兩組BDNF水平均有升高趨勢(與治療前比較P<0.01)。見表3。

2.3 mTOR水平的比較

治療第7、14天，HBO治療組mTOR水平較治療前均明顯升高(P<0.05，0.01)，HBO組明顯高于舍曲林組(第7天，P<0.05，第14天，P<0.01)；治療第21、28天，兩組mTOR水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，HBO組明顯高于舍曲林組(第21天，P<0.01，第28天，P<0.05)。見表4。

HAMD評分35302520151050HBO組舍曲林組071421280714212807142128治療時(shí)間/d治療時(shí)間/d治療時(shí)間/dρ/(ng?mL-1)ρ/(pg?mL-1)141210864453530252015HAMDBDNFmTOR

圖1各組治療前后HAMD、BDNF、mTOR變化趨勢圖
Figure1Changes of HAMD,BDNF and mTOR before and after treatment in each group

表2 治療前后兩組HAMD評分比較Table 2 Comparison of HAMD scores of two groups before and after treatment

與治療前比較：*P<0.05,**P<0.01； 與舍曲林組比較：##P<0.01。

ρ/(ng·mL-1)

與治療前比較：*P<0.05,**P<0.01； 與HBO組比較：##P<0.01。

ρ/(pg·mL-1)

與治療前比較：*P<0.05,**P<0.01； 與舍曲林組比較：#P<0.05，##P<0.01。

3 討論

PSD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，由于腦卒中后腦的特定區(qū)域損傷(大腦額葉、邊緣系統(tǒng)、丘腦及腦干藍(lán)核等)致使神經(jīng)遞質(zhì)合成下降(包括5-HT、NE)及遞質(zhì)傳導(dǎo)通路受阻；同時(shí)由于神經(jīng)功能障礙影響工作生活，給患者帶來負(fù)面情緒反應(yīng)，反過來又會影響到神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌及神經(jīng)功能康復(fù)等方面，各種因素相互作用，共同促進(jìn)了PSD 的發(fā)生[5-6]。

近年來，臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均提示高壓氧治療具有改善抑郁樣癥狀的作用[7- 8]，且對PSD患者的抑郁癥狀亦有明顯改善作用。HBO是治療腦卒中常用方法，通過高壓氧艙可提高氧在體內(nèi)的溶解及彌散能力，從而改善腦組織細(xì)胞缺氧狀態(tài)，促進(jìn)新的側(cè)支循環(huán)建立，避免或減輕海馬缺血區(qū)再灌注損傷，逆轉(zhuǎn)海馬的萎縮，對情感的恢復(fù)具有明顯的促進(jìn)作用，且有利于改善下丘腦-垂體-腎上腺素系統(tǒng)興奮性，提高5-HT及NE等神經(jīng)遞質(zhì)的合成及分泌[9-10]。

Cao等[3]采用隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，腦出血恢復(fù)期并發(fā)抑郁的患者，經(jīng)HBO治療4周后，HAMD評分明顯改善，且抗抑郁治療有效率優(yōu)于黛力新。Yan等[2]亦證實(shí)，HBO治療PSD 4周后，患者HAMD及SSS (scandinavian stroke scale) 評分均明顯改善，且HBO聯(lián)合氟西汀抗抑郁治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用氟西汀。與Yan等[2]的研究不同的是，本研究結(jié)果顯示，HBO治療組在治療第7天即能明顯改善PSD患者HAMD評分，而舍曲林治療組則無明顯改善，提示HBO聯(lián)合傳統(tǒng)抗抑郁藥物舍曲林較單純舍曲林能更快速改善PSD臨床癥狀；與Yan等[2]的研究結(jié)果相似的是，在治療第14、21、28天，HBO治療組HAMD評分治療前后改變差值均明顯高于舍曲林治療組，提示HBO聯(lián)合舍曲林治療PSD療效優(yōu)于單純舍曲林治療。

目前臨床尚缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來充分驗(yàn)證HBO的抗抑郁作用，且HBO對PSD的抗抑郁具體作用機(jī)制亦不清楚。有研究認(rèn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)再生減少和可塑性可能在PSD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[11]。近年來，諸多研究認(rèn)為BDNF及mTOR是神經(jīng)再生及神經(jīng)可塑性的重要調(diào)節(jié)因子，也是快速抗抑郁藥物治療的重要靶點(diǎn)。研究表明，具有快速抗抑郁效應(yīng)的氯胺酮通過阻斷NMDA受體功能，降低γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元功能，使錐體神經(jīng)元去抑制釋放大量谷氨酸，進(jìn)而代償性地激活A(yù)MPA受體，使BDNF釋放增加[12]。后者又可通過激活蛋白激酶B和胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，進(jìn)而激活下游的mTOR信號通路，促進(jìn)突觸發(fā)生，增強(qiáng)突觸可塑性[13]。而一些傳統(tǒng)抗抑郁藥物如氟西汀、舍曲林、丙咪嗪等，則不能增加磷酸化mTOR表達(dá)[14]。因此，BDNF及mTOR可能在快速抗抑郁效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

臨床研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清BDNF水平下降，抗抑郁治療后血清BDNF水平顯著升高[15]，且抑郁嚴(yán)重程度與血清或血漿BDNF水平呈負(fù)相關(guān)[16]，PSD的發(fā)生亦與血清BDNF水平降低有關(guān)[17-18]。重癥抑郁患者給予亞麻醉劑量氯胺酮靜脈注射后，2 h內(nèi)患者HAMD評分明顯改善，血漿中磷酸化mTOR表達(dá)明顯增高[19-21]。因此，血漿中BDNF及mTOR的變化對病情及治療效果的評價(jià)具有重要的價(jià)值[22-23]。

本研究結(jié)果顯示，HBO治療組在治療第7天即能明顯改善PSD患者HAMD評分，而舍曲林治療組則無明顯改善；在治療第14、21、28天，HBO治療組HAMD評分均明顯高于舍曲林治療組；提示HBO聯(lián)合舍曲林治療能縮短舍曲林治療對PSD患者的起效時(shí)間，提高療效。HBO治療組在治療第7天、第14天，mTOR水平較治療前明顯升高，而舍曲林治療組則無明顯改善，提示HBO聯(lián)合舍曲林較單純舍曲林治療能更快速增加血清mTOR水平。然而，本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)在治療第7天，HBO治療組與舍曲林治療組治療后血清BDNF的改變有明顯差異，而在第14天，HBO治療組BDNF明顯高于舍曲林治療組，提示HBO聯(lián)合舍曲林治療PSD對血清BDNF的升高程度可能優(yōu)于單純舍曲林治療，但起效時(shí)間上并不優(yōu)于單純舍曲林治療。分析原因，可能與抑郁患者血清BDNF和中樞BDNF表達(dá)水平的改變存在時(shí)效差別有關(guān)。在治療第7天，HBO組HAMD評分明顯改善，提示中樞BDNF的變化可能已達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性、改善抑郁樣癥狀的作用，但外周血BDNF水平尚無明顯改善，提示血清BDNF的改變與療效可能存在延遲效應(yīng)。

綜上，本研究通過臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，證實(shí)HBO聯(lián)合傳統(tǒng)抗抑郁藥能縮短傳統(tǒng)抗抑郁藥物對PSD患者的起效時(shí)間，提高療效；HBO聯(lián)合傳統(tǒng)抗抑郁藥具有快速增強(qiáng)血清mTOR水平可能是HBO介導(dǎo)快速協(xié)同抗抑郁作用的機(jī)制之一。然而，本研究樣本量有限，且HBO聯(lián)合舍曲林治療PSD并不能完全反應(yīng)HBO的抗抑郁作用。今后，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長隨訪時(shí)間，并深入探討單純HBO治療PSD的療效及對中樞mTOR及BDNF的影響機(jī)制。