嬰幼兒血管瘤基于β-受體阻滯劑的綜合序貫治療臨床研究

何小兵 李海波 狄奇 劉珍銀 劉錄 王歡 周少毅 夏杰軍 張靖

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰兒期最常見的良性腫瘤[1]。發(fā)生率大概5%～10%，其中早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)30%，具有明顯的女性優(yōu)勢。大多數(shù)的IH具有典型的增殖期、穩(wěn)定期以及消退期[2]。IH最早期的皮損表現(xiàn)為充血性、擦傷樣或毛細(xì)血管擴(kuò)張樣斑片。出生后6個月為增殖早期，瘤體迅速增殖，明顯隆起皮膚表面，形成草莓樣斑塊或腫瘤，大小可達(dá)最終面積的80%，之后增殖變緩，6～9個月為增殖晚期。少數(shù)患兒增殖期會持續(xù)至1歲之后。瘤體最終在數(shù)年后逐漸消退，約40%的IH可自行消退。以往IH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括皮質(zhì)類固醇、激光手術(shù)、冷凍手術(shù)、干擾素和長春新堿等。2008 年，Léauté-Labrèze等[3]意外發(fā)現(xiàn)了普萘洛爾可治愈血管瘤，兩年后，Guo和Ni等[4]發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾滴眼液對于眼瞼部嬰幼兒表淺血管瘤治療有效，自此，血管瘤進(jìn)入了以使用β-受體阻滯劑為主要治療手段的時代，并取得了非常顯著的效果[5-7]。我們收集了2013年5月至2018年5月間在我科完成使用β-受體阻劑或聯(lián)合其他治療方案，并隨訪滿6個月的血管瘤患兒的臨床資料1 691例，取得令人滿意的療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

資料與方法

一、一般資料

收集了1 691例嬰幼兒血管瘤的患兒，其中男541例，女1 150例，均無心動過緩、哮喘、心功能不全病史。發(fā)病部位分布：頭面部及頸部824 例（48.7%），軀干510例（30.2%），四肢186例 （11.1%），會陰部171例（10.0%）。累及2個以上解剖部位者246例；合并潰瘍182例；血管瘤大小為1.5 cm×2.0 cm～11.0 cm×22.0 cm。患兒年齡為出生后18 d至18個月，平均6.5個月，其中年齡≤6個月1 396例（82.6%），＞6個月295例（17.4%）。根據(jù)發(fā)生部位的深度不同而分為3型，淺表血管瘤指位于乳頭真皮層的血管瘤，深部血管瘤指位于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織的血管瘤，混合型血管瘤則兩者兼有。本組病例中，淺表型213例，深部型328例，混合型1 150例。

二、治療方法

患兒診斷明確后均開始積極的治療，治療的方法主要以局部外用和系統(tǒng)用藥為主，輔助以激光或動脈栓塞。對于病灶位于眼周、鼻周及口周、面中部，以及血管瘤出現(xiàn)破潰及感染者，首選口服普萘洛爾片治療，病灶直徑＞5 cm，厚度＞2 cm則聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈硬化栓塞術(shù)治療；病灶在面部兩側(cè)、頭皮、手足或者位于會陰區(qū)、腋下的，早期病灶較淺（淺表型）則外涂噻嗎洛爾滴眼液，也可加用脈沖染料激光，治療過程中若不能控制瘤體生長則口服普萘洛爾片；位于軀干及四肢的血管瘤則外涂噻嗎洛爾滴眼液。

（一）外涂噻嗎洛爾滴眼液

將馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（武漢五景藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 ml，25 mg/支）浸透紗布，將其完全覆蓋于瘤體表面，每日用藥4～6次，作用時間不少于30 min。用藥時避免用力摩擦瘤體表面，以防止?jié)⑵?、出血而?dǎo)致治療中止。每次用藥后觀察瘤體表面變化，是否有紅腫、皮疹、滲出等改變。瘤體出現(xiàn)破潰合并潰瘍者禁用噻嗎洛爾滴眼液，如果使用過程中血管瘤出現(xiàn)破潰及感染則停用噻嗎洛爾滴眼液[8]。

（二）口服普萘洛爾片

用藥前應(yīng)對患兒進(jìn)行全面的體格檢查包括心肌酶、血糖、 肝腎功能、心電圖、心臟彩超、甲狀腺功能等。年齡≤2個月患兒收入院口服藥物，＞2個月患兒則門診口服藥物，均為1 mg/kg開始口服，一天兩次，間隔至少8 h。一周后加量至2 mg/kg。服藥后注意觀察患兒有無口唇發(fā)紺，觀察、測量血管瘤大小、質(zhì)地和顏色變化，拍照記錄。服藥期間定期復(fù)診，服藥后的前3個月4周復(fù)診一次，3個月后可6～8周復(fù)診一次。每次復(fù)診應(yīng)復(fù)查生化、心臟彩超及局部B超以評估不良反應(yīng)及療效，若出現(xiàn)心肌損害、心功能受損、喘息、低血糖等情況應(yīng)對癥治療，普萘洛爾片劑量應(yīng)減半，不良反應(yīng)嚴(yán)重時需停用藥物。需注意在服用普萘洛爾片治療期間，應(yīng)避免長期禁食，若有必要，如手術(shù)需要或嬰兒喂養(yǎng)不好，應(yīng)暫時停止治療。確保孩子在服藥后吃東西。停止治療不需要逐步減少劑量，如果停止治療后癥狀復(fù)發(fā)，可以在相同條件下恢復(fù)原來劑量。如果兒童嘔吐，拒絕進(jìn)食或服用所有藥物，忽略劑量，直到下一次預(yù)定劑量才給另一次。

（三）經(jīng)導(dǎo)管動脈硬化栓塞術(shù)

要求年齡＞3個月，體重＞5 kg。適用于瘤體直徑＞5 cm，厚度＞2 cm患兒，以口服普萘洛爾片為基礎(chǔ)?；純涸谌橄轮委煟紫扔肧eldinger穿刺技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺，成功后置入4 F小兒動脈鞘，使用4 F超滑Cobra導(dǎo)管（日本，Terumo公司）及2.7 F Progreat微導(dǎo)管（日本，Terumo公司）超選擇至供血動脈，注入平陽霉素及碘化油乳劑[9]。

（四）激光治療

使用脈沖染料激光，波長為585/595 nm，適用于淺表型嬰幼兒血管瘤增殖晚期，即一般年齡超過6個月，也適用于消退期后減輕血管瘤的顏色或毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑。該治療并無病灶選擇性，對深部病灶無法抑制其生長[10]。

本組外涂噻嗎洛爾滴眼液患兒321例（圖1），口服普萘洛爾片542例（圖2），行經(jīng)導(dǎo)管動脈硬化栓塞112例，激光治療182例，外涂噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合口服普萘洛爾片患兒200例，口服普萘洛爾片聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈硬化栓塞術(shù)334例（圖3）。

三、療效評判標(biāo)準(zhǔn)和隨訪

療效評價標(biāo)準(zhǔn)：患兒治療6個月后采用Achauer[11]分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。Ⅰ級（差）：瘤體縮小0～≤25%； Ⅱ級（中）：瘤體縮?。?5%～≤50%；Ⅲ級（好）：瘤體縮小＞50%～≤75%；Ⅳ級（優(yōu)）：瘤體縮小＞75%。同時統(tǒng)計治愈率和有效率，治愈率：治療效果達(dá)到Ⅳ級病例數(shù)占同組病例數(shù)百分比；有效率：治療效果達(dá)到Ⅲ級及以上病例數(shù)占同組病例數(shù)百分比。所有患兒治療后1個月、3個月及6個月到醫(yī)院復(fù)查并評估治療效果，最終以隨訪6個月為評價終點(diǎn)。淺表血管瘤記錄瘤體大小，深部型及混合型病例均行B超檢查判斷瘤體情況。

圖1 1A：患兒女，出生后三周發(fā)現(xiàn)左膝部紅斑，3個月時就診；1B：予外涂噻嗎洛爾滴眼液3個月；1C：后行激光治療2次，療效為Ⅳ級。

圖2 2A：患兒男，出生時發(fā)現(xiàn)左手部腫物，滿月時生長迅速；2B：口服普萘洛爾片2個月后復(fù)查，療效Ⅳ級；2C：患兒女，出生后一周發(fā)現(xiàn)左面部紅包，生長迅速，3個月時就診我科；2D：口服普萘洛爾片3個月及激光治療一次，療效Ⅳ級。

圖3 3A：患兒女，出生時發(fā)現(xiàn)右面部腫物，滿月時來我院就診；3B：行經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞治療，使用微導(dǎo)管造影可見右面部異常染色；3C：用平陽霉素碘油乳化劑及PVA顆粒栓塞后右面部異常染色消失；3D：術(shù)后6個月復(fù)查，療效為Ⅳ級。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，統(tǒng)計各組的有效率、治愈率，組間有效率與治愈率間的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

本組1 691例患兒均完成隨訪及治療工作，其中療效達(dá)到Ⅰ級37例，Ⅱ級211例，III級392級，IV級1051例，總有效率85.3%，治愈率62.2%。對不同類型的血管瘤進(jìn)行統(tǒng)計療效，淺表型213例：Ⅰ級0例，Ⅱ級12例，Ⅲ級63例，Ⅳ級138例，有效率94.4%，治愈率64.8%。深部型328例：Ⅰ級9例，Ⅱ級72例，Ⅲ級79例，Ⅳ級168例，有效率75.3%，治愈率51.2%?；旌闲? 150例：Ⅰ級28例，Ⅱ級127例，Ⅲ級250例，Ⅳ級745例，有效率86.5%，治愈率64.8%（表1）。同時，還比較了淺表型與深部型、淺表型與混合型的有效率，進(jìn)行卡方檢驗（表2），可以看出淺表型與深部型、淺表型與混合型的療效比較均具有明顯的差異，P值＜0.01,深部型與混合型亦具有差異。進(jìn)一步統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率，潰瘍和疤痕16例，占0.9%，殘留脂肪結(jié)締組織11例，占0.6%，表皮萎縮8例，占0.4%，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為2%。

表1 統(tǒng)計各組有效率及治愈率

表2 組間比較有效率

討 論

目前IH的治療方法有很多[10,12-13]，一般為藥物治療、激光治療及手術(shù)治療。血管瘤的治療目的應(yīng)以無創(chuàng)、美觀、經(jīng)濟(jì)為主，所以藥物治療是首選的治療方案。 現(xiàn)在已經(jīng)淘汰了曾經(jīng)使用的放射治療、核素貼敷或冷凍治療等手段，因為這些方法后遺癥多，療效不可靠。以往認(rèn)為大多數(shù)IH應(yīng)按照“等待觀察”的原則進(jìn)行處理[14]，然而，不可預(yù)測的結(jié)果和增殖后可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，對“等待觀察”的原則提出了挑戰(zhàn)，除了由于外觀缺陷導(dǎo)致兒童心理創(chuàng)傷，少數(shù)IH增殖期生長迅速，可伴發(fā)潰瘍、出血、感染或功能障礙（視力、聽力、呼吸、吞咽等），甚至危及生命。因此，除體積較小、處于穩(wěn)定期和非美觀部位的IH 可暫時觀察外，其他情況下均需及早治療，治療越早（＜6個月）效果越好，且可防止后期大的殘存。β-受體阻滯劑的應(yīng)用給IH治療帶來了革命性的變化[15]。目前，β-受體阻滯劑治療IH的作用機(jī)制尚未明確[16]，推測其可能是多因素相互作用的結(jié)果：（1）收縮早期IH局部血管，縮小瘤體體積；（2）抑制中期IH血管生成，阻滯IH生長；（3）誘導(dǎo)并加速末期IH細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IH消退。目前臨床上使用的β-受體阻滯劑包含有外用的如普萘洛爾軟膏、噻嗎洛爾乳膏、噻嗎洛爾滴眼液、卡替洛爾滴眼液等，以及口服的普萘洛爾片。國內(nèi)外已經(jīng)有使用β-受體阻滯劑大量的臨床報道，但仍然有些問題未達(dá)成共識，比如停止使用普萘洛爾片的恰當(dāng)時機(jī)、使用安全劑量的范圍等。此外，服藥后可能引起低血糖、心動過緩、支氣管痙攣、胃腸不適、嗜睡、手足冰冷、煩躁不安等并發(fā)癥，巨大血管瘤患者容易并發(fā)高輸出量性心臟損害，而β-受體阻滯劑可能會掩蓋早期心力衰竭的癥狀。

IH臨床表現(xiàn)復(fù)雜，個體差異大，目前尚無統(tǒng)一的治療方法，因此我們提出了嬰幼兒血管瘤基于β-受體阻滯劑的綜合序貫治療的理念。臨床上需根據(jù) IH部位、大小、臨床類型、患者年齡和體質(zhì)情況等，選擇合適的個體化治療方案[17]。對于表淺型IH，首選0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液濕敷或涂擦乳膏，并且應(yīng)該盡早使用，如果效果不好，瘤體仍然增大，則加服普萘洛爾片，一般持續(xù)至患兒7月齡時，根據(jù)情況選用激光治療，減少藥物的使用。深部型IH首選口服普萘洛爾片，如果病灶直徑＞5 cm，厚度＞2 cm則聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈硬化栓塞術(shù)治療?；旌闲虸H口服普萘洛爾片，同時可以外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液濕敷或涂擦乳膏。 如伴發(fā)潰瘍或感染，可用激光照射或0.5%利凡諾溶液濕敷，以促進(jìn)潰瘍愈合。針對部分血管瘤消退或治療后遺留的萎縮性瘢痕，可以使用CO2點(diǎn)陣激光治療。治療后殘存的病變或皮膚紅斑，可用脈沖染料激光治療。手術(shù)切除是最終考慮的手段，用于消退期血管瘤殘存病變（殘留腫塊、瘢痕、纖維脂肪組織等）的切除與修整。本組通過基于β-受體阻滯劑的序貫綜合治療兒童血管瘤，獲得顯著療效，有效率達(dá)85.3%，明顯優(yōu)于其他單用β-受體阻滯劑的治療方法。同時，通過比較可以看出，淺表型治療效果優(yōu)于深部型及混合型，所以為了避免血管瘤增生后帶來的相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)該及時盡早對血管瘤進(jìn)行治療。

總之臨床上必須根據(jù)IH患兒的具體情況，結(jié)合各種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)，合理選用一種或多種治療方法。基于β-受體阻滯劑的序貫綜合治療值得臨床推廣。