維持性血透患者冠狀動脈鈣化發(fā)生情況及其與血清半乳糖凝集素-3、基質(zhì)金屬蛋白酶9水平的相關(guān)性▲

周凡力 朱昭章 盧 嵐

(廣西桂林市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，桂林市 541002，電子郵箱：564021954@qq.com)

心血管事件是維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者最主要的死亡原因，而血管鈣化與心血管疾病的患病率和病死率均密切相關(guān)[1]。研究表明，冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcification score,CACS)對慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者心血管事件的預(yù)測價值最高[2]。血清半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)與冠狀動脈病變或心血管事件密切相關(guān)；在動脈硬化患者中血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)的濃度明顯升高[3-5]。但目前，有關(guān)MHD患者血清Gal-3、MMP-9水平與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性研究較少。因此，本研究探討MHD患者血清冠狀動脈鈣化發(fā)生情況及其Gal-3、MMP-9水平的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年12月至2018年12月期間在我院治療的198例MHD患者為研究對象，其中男性117例、女性81例，年齡18～84(61.78±13.15)歲；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎 68例，糖尿病腎病 52例，高血壓腎病 39例，梗阻性腎病 14例，多囊腎6例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡 8例，其他病因11例；透析時間3個月至12年[(3.12±1.87)年]；尿素清除指數(shù)(Kt/V)均≥1.2。排除嚴(yán)重心力衰竭、惡性腫瘤、淀粉樣變及輕鏈沉積病者以及合并嚴(yán)重感染者。所有患者透析2～3次/周，4 h/次，均采用一次性聚砜膜透析器，膜面積1.3～1.5 m2，血流量 200～280 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析液鈣濃度1.5 mmoL/L，采用普通肝素或低分子肝素抗凝。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 冠狀動脈鈣化的評估 所有患者均采用德國西門子64層螺旋CT掃描儀進(jìn)行檢查，冠狀動脈的鈣化程度采用Agaston 評分量化[6]，計算CACS,CACS≤10分為無鈣化(無鈣化組)，CACS≥11分定義為冠狀動脈鈣化(鈣化組)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)收集所有研究對象的年齡、性別、透析齡、糖尿病史、體質(zhì)指數(shù)等資料。(2)于透析日透析前檢測研究對象血液相關(guān)指標(biāo)，采用高效液相層析法檢測血紅蛋白，采用5-硝基-5-甲基雙鄰氨基苯氧基乙胺四乙酸比色法檢測血鈣，采用磷鉬酸紫外終點(diǎn)法測血磷，采用溴甲酚綠法測血清白蛋白、采用酶法檢測三酰甘油、總膽固醇,采用直接法檢測LDL，采用均相酶比色法檢測HDL，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH),采用免疫散射比濁法檢測超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Gal-3、血清MMP-9，試劑盒均購自武漢博士德公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析評估血清Gal-3、MMP-9水平與冠狀動脈鈣化的關(guān)系；采用Logistic回歸模型分析MHD患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MHD患者冠狀動脈鈣化評估情況 198例MHD患者中有106例出現(xiàn)冠狀動脈鈣化，冠狀動脈鈣化發(fā)生率為53.5%,106例鈣化組患者的CACS積分為(764.00±241.22)分。

2.2 鈣化組與無鈣化組相關(guān)指標(biāo)的比較 與無鈣化組相比，鈣化組的透析齡更長，合并糖尿病比例更高，血清白蛋白水平更低，血清三酰甘油、鈣、hs-CRP、Gal-3、MMP-9水平更高(均P<0.05) 。見表1。

表1 無鈣化組與鈣化組患者相關(guān)指標(biāo)比較

組別n三酰甘油(x±s,mmol/L)總膽固醇(x±s,mmol/L)LDL(x±s,mmol/L)HDL(x±s,mmol/L)iPTH(x±s,pg/dL)hs-CRP(x±s,mg/L)Gal-3(x±s,ng/mL)MMP-9(x±s,μg/L)無鈣化組923.8±0.95.3±1.62.6±0.91.2±0.3365.3±111.43.2±1.521.1±9.6878.5±224.7鈣化組1064.3±0.44.8±1.82.4±1.11.3±0.3331.5±110.25.9±1.633.7±6.61 688.5±128.7 t/χ2值-4.6881.5731.054-1.8341.682-9.424-9.141-27.501P值<0.0010.1220.2910.0710.092<0.001<0.001<0.001

2.3 MHD患者冠狀動脈鈣化與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，透析齡及血清hs-CRP、Gal-3、MMP-9水平與 冠狀動脈鈣化呈正相關(guān)(rs=0.372、0.191、0.311、0.338,P=0.001、0.021、0.001、0.032)，血清白蛋白水平與冠狀動脈鈣化呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.272,P=0.022)。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以冠狀動脈鈣化為因變量(否=0，是=1)，透析齡、糖尿病及血清白蛋白、三酰甘油、鈣、hs-CRP、Gal-3、MMP-9為自變量，賦值表見表2。多因素Logistic回歸分析顯示，透析齡≥36個月、合并糖尿病及血清hs-CRP、Gal-3、MMP-9水平升高是冠狀動脈鈣化的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值表

表3 MHD患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

陳忠輝等[7]研究發(fā)現(xiàn)，MHD 患者發(fā)生血管鈣化較為常見，糖尿病病史、高齡、長透析齡及微炎癥狀態(tài)可能是 MHD 患者發(fā)生血管鈣化的獨(dú)立危險因素。MHD患者的血管鈣化主要為中膜鈣化，其機(jī)制較為復(fù)雜，并不是單純鈣鹽被動地在血管壁沉積，還包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、遺傳易感性、血管平滑肌細(xì)胞主動向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化等[8]。本研究結(jié)果顯示，MHD患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率較高，為53.5%；與無鈣化組相比，鈣化組的透析齡更長，合并糖尿病比例更高，血清白蛋白水平更低，血清三酰甘油、鈣、hs-CRP水平更高(均P<0.05)，與既往研究報道[9]相似。

Gal-3是半乳糖凝集素家族成員之一，主要由激活的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞所釋放，其在組織纖維化和組織重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用，并可引發(fā)炎性反應(yīng)和增殖反應(yīng)[10]。研究顯示，血管損傷處Gal-3水平升高，且可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、增殖、遷移及分泌基質(zhì)[11]。MMP-9是一種蛋白酶，在氧化應(yīng)激的刺激下，其具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，促進(jìn)平滑肌遷移[12]；而Gal-3是MMP-9的底物，MMP-9可以裂解Gal-3，分解后的Gal-3通過激活黏著斑激酶信號通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化和遷移，從而促進(jìn)新生血管的形成[13]。

Drechsler等[14]研究發(fā)現(xiàn)，接受冠狀動脈成形術(shù)的心血管病患者Gal-3水平升高與2期及以上CKD 患者的全因死亡、心血管事件死亡均獨(dú)立相關(guān)。張志宏等[15]的研究表明，無心血管基礎(chǔ)疾病史的CKD患者早期即出現(xiàn)血清Gal-3水平升高，2期CKD 患者的血清Gal-3水平顯著高于健康人群；隨著腎功能減退，Gal-3水平升高愈加明顯,且Gal-3水平與CKD患者多項(xiàng)心血管危險因素有相關(guān)性。?？＄鞯萚16]的研究顯示，隨著血清Gal-3水平的增加，CKD患者的動脈硬化發(fā)生率也隨之增加。本研究結(jié)果顯示，鈣化組Gal-3及MMP-9水平高于無鈣化組，MHD患者血清Gal-3、MMP-9水平與冠狀動脈鈣化呈正相關(guān)(P<0.05)；經(jīng)校正透析齡、血清白蛋白、hs-CRP等因素后，血清Gal-3、MMP-9水平仍是冠狀動脈鈣化的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。這說明血清Gal-3和MMP-9水平MHD患者發(fā)生與冠狀動脈鈣化密切相關(guān)。

綜上所述，MHD患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率高，血清Gal-3和MMP-9水平升高或促使MHD患者發(fā)生冠狀動脈鈣化,兩者可能為今后干預(yù)治療MHD患者的冠狀動脈鈣化提供新的靶點(diǎn)。但本研究是一項(xiàng)單中心橫斷面研究，樣本量較小，缺乏長期的結(jié)果追蹤，尚有待多中心大樣本研究加以佐證。