達(dá)比加群抗凝治療期間心房顫動患者左心耳血栓形成的原因分析Δ

李 黎，錢 鑫，嚴(yán)春宏，梅 茜，謝 娟，張進(jìn)華，邊 原

(1.貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽550002； 2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州 350001； 3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

導(dǎo)管射頻消融術(shù)是目前用于心房顫動(以下簡稱房顫)患者恢復(fù)竇性心律的有效手段之一，但術(shù)前要求行至少3周的抗凝治療。達(dá)比加群是可選擇的新型口服抗凝血藥，被廣泛用于房顫患者的腦卒中預(yù)防和導(dǎo)管射頻消融術(shù)前、術(shù)后的抗凝治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管抗凝治療≥4周，在房顫導(dǎo)管消融術(shù)前采用經(jīng)食道超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)檢查發(fā)現(xiàn)，仍分別有約1.6%～7.7%和4.4%的患者發(fā)生左心房(left atrium，LA)/左心耳(left atrial appendage，LAA)血栓形成[1]。房顫患者中血栓發(fā)生率為10%～18%，而大約90%的血栓均發(fā)生于LAA[2-3]。在臨床實(shí)踐中，為何仍可見依從性良好的房顫患者在使用達(dá)比加群行規(guī)律抗凝治療期間有LAA血栓形成，本文將從機(jī)體或疾病本身的相關(guān)危險因素和藥物角度進(jìn)行探討。

1 LAA血栓形成的機(jī)體或疾病相關(guān)危險因素

1.1 LA內(nèi)徑(LAD)、LA容積以及左心室射血分?jǐn)?shù)

王愛芬等[4]、龐中一等[5]的研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)，血栓組患者LAD與對照組相比明顯擴(kuò)大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；Scherr等[3]的研究結(jié)果顯示，當(dāng)LAD<45 mm時，發(fā)生LA或LAA血栓的危險性較小，均提示LAD是LA/LAA血栓形成的獨(dú)立因素。其機(jī)制可能是：LA擴(kuò)大且喪失了有效收縮功能，導(dǎo)致血流速度減慢、淤滯，致使LA/LAA處于高凝狀態(tài)；同時，血小板活化及內(nèi)皮功能障礙也參與了血栓的形成過程[3,6]。

LA容積在持續(xù)性房顫和陣發(fā)性房顫患者中存在差異[7-8]，但在有LA/LAA血栓和無LA/LAA血栓患者之間無差異，且與CHADS2和CHA2DS2-VASc評分無明顯相關(guān)性。但Savarese等[9]表示，LA容積也是LA/LAA血栓形成的風(fēng)險因素。

有研究結(jié)果指出，左心室射血分?jǐn)?shù)降低(≤45%)也是導(dǎo)致LAA血栓形成的獨(dú)立危險因素[5]。

1.2 LAA的形態(tài)特征及其血流動力學(xué)

LAA起源于原始LA。Fukushima等[10]揭示了LAA有4種形態(tài)：仙人掌型、雞翅型、風(fēng)向袋型和花椰菜型，提示腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作事件明顯多見于非雞翅型形態(tài)[11]；特別是菜花型形態(tài)的LAA因其短而復(fù)雜，分葉變異性大，心耳開口無規(guī)律等特點(diǎn)，與血栓事件的關(guān)系最為密切[10]。房顫患者LAA收縮功能降低，導(dǎo)致血液淤滯，可增加血栓形成風(fēng)險。此外，LAA射血分?jǐn)?shù)、LAA最大充盈速度及LAA開口寬度均為LA/LAA血栓形成的相關(guān)危險因素[5]。

1.3 房顫類型——持續(xù)性/永久性房顫

研究結(jié)果表明，持續(xù)性/永久性房顫也是影響LAA血栓形成的獨(dú)立危險因素[12-13]。相比陣發(fā)性房顫，持續(xù)性房顫/永久性房顫發(fā)作更為頻繁，長期高頻的房性心動過速和無規(guī)律顫動對心房內(nèi)膜造成持續(xù)的損傷和舒縮功能失效導(dǎo)致的血流淤滯和高凝程度更為嚴(yán)重。Floria等[8]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者在超聲心動圖參數(shù)、LA自發(fā)超聲顯影(spontaneous echo contrast，SEC)、低LAA排空速率及LA擴(kuò)大等因素方面比陣發(fā)性房顫患者更為突出?？鼓委熎陂g，持續(xù)性房顫患者中發(fā)生LAA血栓的患者數(shù)明顯多于陣發(fā)性房顫患者(3% vs 0.2%，P<0.05)。持續(xù)性房顫患者的CHADS2和CHA2DS2-VASc評分也顯著高于陣發(fā)性房顫患者。

1.4 腦卒中風(fēng)險評分——CHADS2和CHA2DS2-VASc評分

Yarmohammadi等[14]的研究結(jié)果認(rèn)為，CHADS2評分與LA/LAA血栓關(guān)系密切，且隨著評分增加，LA/LAA血栓患病率呈升高趨勢。陶小玲等[15]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分和LA容積指數(shù)是LA血栓的獨(dú)立預(yù)測因素。Floria等[8]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述2種評分體系均為0分的患者無一發(fā)生LA/LAA血栓；而CHADS2和CHA2DS2-VASc評分分別為3和4分的患者與LAA血栓形成相關(guān)，并認(rèn)為CHADS2或CHA2DS2-VASc評分<2分(對應(yīng)低危和中度風(fēng)險患者)具有最大的陰性預(yù)測能力，可排除LA/LAA中血栓的存在。然而，較新的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管上述評分為低中危的患者給予NOAC抗凝治療≥4周，房顫導(dǎo)管消融前LA血栓發(fā)生率仍有4.4%，表明連續(xù)的NOAC治療并不能完全排除LA/LAA血栓的可能性，仍需要在房顫導(dǎo)管消融前行TEE檢查方可確保手術(shù)安全進(jìn)行[2]。

1.5 LA的SEC

SEC是血流淤滯的超聲表現(xiàn)，國內(nèi)外研究結(jié)果證實(shí)，SEC是血栓形成先兆的重要標(biāo)志，特別是LA的SEC被認(rèn)為是早期判斷房顫患者心房內(nèi)血栓形成的有效指標(biāo)[16]。

1.6 D-二聚體(D-dimer，D-D)

D-D水平升高是機(jī)體高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的敏感標(biāo)志物，常提示在血管內(nèi)已有微血栓形成。Habara等[17]的研究結(jié)果顯示，D-D對預(yù)測非瓣膜性房顫患者LAA血栓的存在有較大幫助。Nozawa等[18]對509位非瓣膜性房顫患者的研究結(jié)果提示，D-D≥150 μg/L者，血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高。Roldan等[19]的研究結(jié)果顯示，房顫組患者的D-D水平高于非房顫組患者，提示高D-D水平可能是血管內(nèi)血栓形成的高危因素。

1.7 低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平

有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LA/LAA血栓組患者的HDL-C水平顯著低于非血栓組[20]。付偉偉等[21]通過單因素及多因素Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，HDL-C水平與LA/LAA血栓形成獨(dú)立相關(guān)，這可能與HDL拮抗血小板功能、保護(hù)血管內(nèi)皮及對凝血功能有利相關(guān)。

1.8 腦鈉肽(BNP)和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)

左心室充盈壓升高導(dǎo)致LA血液淤積和血栓形成，BNP和NT-proBNP作為左心室充盈壓代表標(biāo)志物，可以幫助識別非瓣膜病性房顫患者LA淤血和LAA血栓的風(fēng)險[22]。

1.9 其他危險因素

有學(xué)者認(rèn)為，缺血性腦卒中或短暫性腦缺血、周圍血管病史、中性粒細(xì)胞百分比和淋巴細(xì)胞百分比等也是影響LAA血栓的相關(guān)因素[21]。

2 LAA血栓形成的藥物相關(guān)因素

對于抗凝期間仍發(fā)生LAA血栓形成的藥物相關(guān)因素，首先需評估達(dá)比加群酯的使用劑量是否合理、依從性是否達(dá)標(biāo)，排除劑量不足或依從性不佳導(dǎo)致的亞抗凝。如已使用了合理的劑量及依從性良好，則需要進(jìn)一步考慮制劑因素、藥物相互作用、藥動學(xué)及其相關(guān)的基因多態(tài)性等因素。

2.1 制劑因素

達(dá)比加群的前藥甲磺酸達(dá)比加群酯膠囊，改善了達(dá)比加群原有的較低的生物利用度，增強(qiáng)了抗凝作用[23]。故制劑因素并非是導(dǎo)致LAA血栓形成的原因。

2.2 藥物相互作用因素

達(dá)比加群雖不經(jīng)肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝，但是其為多態(tài)性藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白(P-gp)的底物，與P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑或其他影響P-gp的藥物聯(lián)合應(yīng)用時會出現(xiàn)藥動學(xué)相互作用。如同時使用利福平、卡馬西平及苯妥英等P-gp誘導(dǎo)劑，則可能導(dǎo)致達(dá)比加群的曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)降低，致LAA血栓形成的風(fēng)險增加。此外，同時服用質(zhì)子泵抑制劑(如泮托拉唑)或阿托伐他汀等，會輕度減少達(dá)比加群的平均AUC及Cmax，但不會從根本上影響達(dá)比加群的效能和安全性[24-25]。

2.3 藥動學(xué)及其相關(guān)的基因多態(tài)性因素

藥物的體內(nèi)過程(吸收、分布、代謝和排泄)影響著體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動態(tài)規(guī)律，任一環(huán)節(jié)的差異、變化都關(guān)系到藥物處置的結(jié)局和最終的療效。因此，達(dá)比加群不能有效預(yù)防血栓形成的原因還可能與其血漿藥物濃度存在較大的個體間差異有關(guān)。研究結(jié)果表明，達(dá)比加群全身暴露的變異系數(shù)高達(dá)30%，提示藥動學(xué)因素也是影響達(dá)比加群血藥濃度的重要原因[26-28]。然而，藥物的血藥濃度差異與基因多態(tài)性關(guān)系密切。

達(dá)比加群酯作為P-gp的底物在腸道被迅速吸收，生物可利用的達(dá)比加群酯在腸上皮細(xì)胞、門靜脈循環(huán)和肝細(xì)胞中普遍表達(dá)的羧酸酯酶(CES)的作用下非特異性水解轉(zhuǎn)化為其活性代謝物——達(dá)比加群[25]。由此可見，P-gp和CES是達(dá)比加群酯進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，編碼二者的基因多態(tài)性將可能影響達(dá)比加群酯的藥動學(xué)過程及最終的血藥濃度差異。

P-gp由ABCB1基因編碼，而ABCB1基因是三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的成員，已經(jīng)鑒定出在ABCB1基因座中有幾種單核苷酸多態(tài)性(SNP)與P-gp底物的血漿濃度相關(guān)[26,29]。因此，ABCB1基因型很可能調(diào)節(jié)達(dá)比加群酯的吸收和生物利用度。此外，羧酸酯酶1(CES1)基因編碼了負(fù)責(zé)水解多種含酯和酰胺鍵的藥物的肝羧酸酯酶，將達(dá)比加群酯轉(zhuǎn)化為活性代謝物達(dá)比加群。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CES1 SNP rs8192935顯著影響達(dá)比加群谷濃度，T等位基因攜帶者的達(dá)比加群血藥濃度明顯低于CC等位基因攜帶者，表明CES1基因座上的基因變異顯著影響藥物代謝，并在達(dá)比加群谷濃度調(diào)節(jié)中起著重要作用[26]。然而，RE-LY試驗(yàn)的全基因組亞分析結(jié)果表明，CES1基因(CES1; rs2244613)中的SNP可使達(dá)比加群的生成減少導(dǎo)致其谷濃度較低，而ABCB1 SNP rs4148738和CES1 SNP rs8192935分別與具有較高和較低的達(dá)比加群峰濃度相關(guān)[30]。因此，上述2個基因位點(diǎn)的等位基因變異很可能對解釋一部分不同個體間活性代謝物達(dá)比加群的血藥濃度差異性起到關(guān)鍵作用。

總之，達(dá)比加群的藥動學(xué)個體間變異性影響其抗凝療效、出血風(fēng)險及治療策略。達(dá)比加群血漿谷濃度低的患者具有更大的缺血性腦卒中/全身系統(tǒng)栓塞的可能性[31]，這種低血藥濃度水平也可能是不能達(dá)到有效抗凝強(qiáng)度而致患者LAA血栓形成的原因之一。

3 總結(jié)

綜上所述，規(guī)律服用達(dá)比加群期間仍然發(fā)生LAA血栓的原因一方面來自機(jī)體或疾病相關(guān)危險因素，其中LAD擴(kuò)大、持續(xù)性/永久性房顫和LAA的復(fù)雜形態(tài)是最關(guān)鍵的獨(dú)立危險因素。另一方面原因來自藥物相關(guān)因素，在確保正確的服藥劑量和方式以及依從性良好的情況下，還可能與其血漿藥物濃度存在較大的個體間差異有關(guān)，而這種個體間差異可能與編碼藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ABCB1基因和編碼藥物代謝酶的CES1基因的多態(tài)性相關(guān)。由此可見，影響達(dá)比加群抗凝效果進(jìn)而導(dǎo)致LAA血栓形成的因素十分復(fù)雜。因此，傳統(tǒng)的或新型口服抗凝血藥均能有效降低腦卒中風(fēng)險和栓塞風(fēng)險，但并不意味著連續(xù)≥4周的抗凝治療就能完全排除LA/LAA血栓的可能性，故在房顫導(dǎo)管消融術(shù)前進(jìn)行TEE檢查以排除是否有LA/LAA血栓形成十分必要，可確保手術(shù)安全進(jìn)行。