藥包材料的組分及結(jié)構(gòu)對藥物穩(wěn)定性的影響*

邢玉秀，尹文華，王瑞萍，廖廣華，楊 雄

(1 廣州合成材料研究院有限公司,廣東廣州 510665；2 廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，廣東東莞 523325)

藥品作為一種極為重要的商品，在儲存和流通環(huán)節(jié)極易受到外界影響，從而影響藥品質(zhì)量。而藥包材料作為藥品的第二生命，其安全性和可靠性對藥物能否穩(wěn)定儲存起著至關(guān)重要的作用[1-2]。目前，常用的藥包材料大致可分為塑料、玻璃和錫箔紙等。塑料藥包材以其經(jīng)濟(jì)、易加工的優(yōu)勢得到了廣泛應(yīng)用，主要為聚烯烴材料，如聚乙烯、聚丙烯等[3-4]。但由于高分子材料存在透氣性、透水性及小分子添加劑等因素，使用高分子藥包材的藥物，尤其是液體藥物，一段時間后容易出現(xiàn)雜質(zhì)上升、水分增多、藥物有效成分降低等問題[5-6]。因此，對聚烯烴藥包材料進(jìn)行剖析，分析其組分、物理性能及添加劑成分與含量等，并考察藥包材料與藥物的配伍性，即研究藥包材料的安全性與可靠性尤為重要。

目前，高分子藥包材料多為聚乙烯、聚丙烯。據(jù)藥業(yè)公司反映，某些國外的藥包材料儲存藥物的性能較好，能保持藥物長時間不變質(zhì)或性能下降速度緩慢。但由于技術(shù)保護(hù)等因素，目前我國大部分由高分子材料包裝的藥物都面臨著因材料的安全性和可靠性及藥包材與藥物的相容性而引起的藥物穩(wěn)定儲存問題。因此，探究聚烯烴藥包材料的安全性與可靠性共性技術(shù)，對提高藥物穩(wěn)定儲存性能、降低醫(yī)藥成本、促進(jìn)行業(yè)進(jìn)步有著重要意義[7-9]。

本文中，通過剖析不同種類的藥包材料中聚合物的組分、物理性質(zhì)，催化劑的種類和殘留等[10-11]，分析研究不同廠家和同一廠家不同牌號的藥包材質(zhì)的成分及性質(zhì)差異，進(jìn)而為得到能穩(wěn)定儲存藥物的藥包材料提供理論指導(dǎo)和選擇依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)樣品與儀器

液體藥包裝瓶，包括100mL、60mL、10mL 的聚乙烯瓶、5mL 的聚丙烯瓶、120mL 及10mL 的聚對苯二甲酸乙二醇酯瓶，根據(jù)樣品容量及材料種類簡寫為：PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 及PET-10-B；差示掃描量熱儀，DSC-60 型，日本島津儀器公司；紅外光譜儀，布魯克TENSOR27，德國BRUKER 公司；熱重分析儀，NETZSCH，耐馳公司；電感耦合等離子體光譜儀，Agilent 700，安捷倫科技有限公司；X 射線衍射儀，布魯克D8，德國BRUKER 公司。

本試驗(yàn)樣品由某藥業(yè)有限公司提供，對方提供了7種樣品，見表1。

表1 樣品名稱Table 1 Sample names

該藥業(yè)公司反饋，以上樣品裝入相關(guān)藥液后，產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)增長速度由慢到快的排序?yàn)椋? ＞6 ＞1 ＞7＞2 ＞5 ＞3。即由國外公司生產(chǎn)的PP 瓶穩(wěn)定藥液的性能最好，120mL 的PET 瓶次之，10mL 的PE 瓶穩(wěn)定藥液的性能最差。

1.2 樣品性能測試

將PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 及PET-10-B 眼藥水瓶剪碎成小塊，依據(jù)相應(yīng)的測試方法進(jìn)行紅外光譜(FTIR)、分子量及分布(GPC)、熱失重(TGA)、差示掃描量熱(DSC)、電感耦合等離子體光譜(ICP)及X 射線衍射(XRD)測試。

2 結(jié)果與討論

2.1 藥包材料材質(zhì)組成分析

本文中藥包聚合物材料組份采用紅外光譜法分析，參考標(biāo)準(zhǔn)GB/T 6040-2002《紅外光譜分析方法通則》。被測的瓶身材質(zhì)樣品根據(jù)傅里葉變換衰減全反射紅外光譜法來測得其紅外信息。將樣品PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A、PET-10-B 各裁取約1cm2大小，利用傅里葉紅外光譜法（ATR 法）測試，其中PE-100-A 和PE-60-B 樣品由于透光性差而無法測得結(jié)果。測試結(jié)果如圖1 所示。

由樣品PE-10-C 的譜圖中，1470cm-1及2800cm-1～2900cm-1處亞甲基的特征峰，及720 cm-1處連續(xù)亞甲基的特征峰，可確認(rèn)該樣品為聚乙烯（PE）。由樣品PP-5-A 和PP-5-B 的譜圖中，720 cm-1處連續(xù)亞甲基的特征峰，及1380 cm-1處甲基的彎曲振動峰和2800cm-1～3000cm-1處甲基的伸縮振動峰，可判定這兩種樣品為聚丙烯（PP）。由樣品PET-120-A 和PET-10-B 的譜圖中，1700 cm-1處酯羰基的特征峰及1500 cm-1處苯環(huán)的特征吸收峰，可判定這兩種樣品為聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）。

圖1 樣品的紅外光譜圖（FTIR）Fig.1 FTIR spectra of the samples

2.2 藥包材料分子量及分布分析

樣品的分子量及分布由凝膠滲透色譜法測得，所用儀器為凝膠滲透色譜儀，參照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 31816-2015《水處理劑 聚合物分子量及其分布的測定 凝膠色譜法》。PET-120-A 和PET-10-B 樣品暫無法溶解，故只測得PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A 和PP-5-B的分子量及分布信息。將PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A 和PP-5-B 樣品各稱取2mg，分別置于配樣瓶中，并用針筒注入約6mL 溶劑，溶解后用裝有0.45μm 孔徑的微孔濾膜的過濾器過濾。在配樣瓶中稱取約4mg 被測樣品，注入約4mL 溶劑，溶解后過濾。

(1)設(shè)定淋洗液流速為1.0mL/min，柱溫和檢測溫度為30℃。

(2)待儀器基線穩(wěn)定后，用進(jìn)樣針筒將混合標(biāo)樣進(jìn)樣，進(jìn)樣量為100μL。等待色譜淋洗，得到完整的淋洗曲線。

(3)將待測樣品溶液按照上述方法進(jìn)樣，得到淋洗曲線。依據(jù)GPC 配套的數(shù)據(jù)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、得到數(shù)均分子量、重均分子量，Z 均分子量及多分散系數(shù)。

各樣品的分子量及分布譜圖如圖2 所示。

圖2 樣品的分子量及分布Fig.2 Molecular weight and distribution of the samples

由圖2 可知，PE-100-A 的重均分子量（Mw）為164417，分子量分布寬度（PDI）為2.2752,；PE-60-B的重均分子量（Mw）為29542，分子量分布寬度（PDI）為2.1243；PE-10-C 的重均分子量（Mw）為42220，分子量分布寬度（PDI）為2.5303。結(jié)合PE-100-A、PE-60-B 和PE-10-C 的性能差異可知，PE 藥包材料的分子量越大，分子量分布越窄，則穩(wěn)定藥液的性能越好。這可能是由于分子量越大，分子量分布越窄，則聚合物的分子鏈及鏈段排列越緊密，這使得藥液中的成分更難通過藥瓶，或更難與藥瓶發(fā)生反應(yīng)，故能更好地穩(wěn)定藥液。

圖2 中，PP-5-A 的重均分子量（Mw）為21545，分子量分布寬度（PDI）為2.1009；PP-5-B 的重均分子量（Mw）為19900，分子量分布寬度（PDI）為2.1159。結(jié)合該藥業(yè)公司提供的藥瓶穩(wěn)定信息可知，PP 的性能總體好于PE。對比兩類藥包材的分子量及分布可知，PP的分子量小于PE，且分子量分布寬度也小于PE。這說明對于不同材質(zhì)的藥包材而言，并不能斷定分子量對藥包材性能的影響，但可以確認(rèn)的是，降低分子量分布寬度可以提高藥包材穩(wěn)定藥液的性能。

2.3 藥包材料熱失重分析

7 種樣品的熱失重譜圖如圖3 所示。

圖3 樣品的熱失重曲線Fig.3 TGA spectra of the samples

由 圖3 可 知，PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 和PET-10-B 在升溫到700℃時，殘留物含量分別為0.21%、1.24%、0.08%、0.44%、0.48%、13.06%、11.57%。PE 和PP 樣品殘留物含量較低，PET 樣品殘留物含量較高。

2.4 藥包材料催化劑含量分析

聚合物聚合過程中使用的催化劑在反應(yīng)后期往往難以去除，從而殘留于聚合物中，這對聚合物的性質(zhì)可能造成影響，不同的聚合方法使用不同的催化劑，從而對聚合物材質(zhì)進(jìn)行催化劑定性及定量分析則顯得尤為重要。目前研究開發(fā)的聚乙烯催化劑主要有鉻基催化劑、齊格勒-納塔催化劑、茂金屬催化劑、非茂金屬催化劑等。對7 種樣品進(jìn)行電感耦合等離子體光譜（ICP）測試，對其中可能含有的金屬元素Al、B、Cr、Fe、Ti 進(jìn)行定性定量分析，結(jié)果見表2。

表2 樣品中Al、B、Cr、Fe、Ti 元素含量Table 2 Al、B、Cr、Fe、Ti element content of the samples

續(xù)表2

由表2 可知，在性能最好的PP-5-A 樣品中，F(xiàn)e 的含量遠(yuǎn)大于其余六種樣品，而含Al、B、Cr、Ti 等元素較少，由此可初步推斷PP-5-A 樣品使用的為茂金屬催化劑。在性能較差的PE 樣品中，金屬元素的含量都相對較高，由此可推斷金屬元素的含量可降低藥包材料穩(wěn)定藥液的性能。

2.5 藥包材料結(jié)晶度分析

7 種樣品的XRD 譜圖如圖4～圖6 所示。由XRD 譜圖可看出聚合物樣品的結(jié)晶行為。由圖4～圖6 可知，PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C 的結(jié)晶度依次增大，PP-5-A 的結(jié)晶度小于PP-5-B 的結(jié)晶度，PET-120-A的結(jié)晶度小于PET-10-B 的結(jié)晶度。即對同一種藥包材料，結(jié)晶度越大，其穩(wěn)定儲存藥物的性能越差。結(jié)合PE、PP、PET 三種藥包材料中PE 穩(wěn)定藥物的性能最差，且PE 的結(jié)晶性明顯優(yōu)于PP 和PET，可知降低藥包材料的結(jié)晶度可改善其穩(wěn)定儲存藥物的性能。

圖4 PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C 樣品的XRD 譜圖Fig.4 XRD spectra of PE-100-A，PE-60-B and PE-10-C

圖5 PP-5-A、PP-5-B 樣品的XRD 譜圖Fig.5 XRD spectra of PP-5-A and PP-5-B

圖6 PET-120-A、PET-10-B 樣品的XRD 譜圖Fig.6 XRD spectra of PET-120-A and PET-10-B

2.6 藥包材料熔點(diǎn)

7 種樣品的熔點(diǎn)由差示掃描量熱法測得，結(jié)果如圖7 所示。PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 和PET-10-B 的熔點(diǎn)分別為137 ℃、130℃、117℃、128℃、148℃、245℃、245℃。由此可知，PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C 的熔點(diǎn)依次降低，PP-5-A 的熔點(diǎn)低于PP-5-B，PET-120-A 和PET-10-B 的熔點(diǎn)相同。

圖7 樣品的DSC 譜圖Fig.7 DSC spectra of the samples

3 結(jié)論

通過紅外光譜法（FTIR）、凝膠滲透色譜法（GPC）、熱失重分析（TGA）、電感耦合等離子體光譜分析（ICP）、X 射線衍射（XRD）、差示掃描量熱法（DSC）等多種分析手段對聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）等藥包材料進(jìn)行了組分剖析與物理性能檢測。結(jié)合不同種類的藥包材料組分、結(jié)構(gòu)、性能特征及與穩(wěn)定儲存藥物的性能表現(xiàn)可知，降低藥包材料聚合物分子量分布寬度、結(jié)晶度及金屬催化劑的存在均可以改善藥包材料儲存藥物的性能。由于樣品種類有限及實(shí)驗(yàn)誤差等因素，更多影響藥包材料儲存藥物的性能的影響因素亟待進(jìn)一步研究、探索。