頭孢呋辛預(yù)防肝硬化食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡治療術(shù)后感染的有效性及臨床意義

邱新野，張世斌，李 鵬，郭曉紅，林 陽（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 0009；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京 00069）

消化道內(nèi)鏡硬化劑治療（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）是臨床治療及預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂出血的重要方法之一，尤其適用于靜脈曲張較粗、近期出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者[1]。目前，國內(nèi)外關(guān)于肝硬化食管胃靜脈曲張EIS術(shù)后并發(fā)感染的研究較少，通常認(rèn)為內(nèi)鏡操作過程中存在引發(fā)局部損傷感染的風(fēng)險(xiǎn)[2]。選用何種抗菌藥物預(yù)防內(nèi)鏡治療術(shù)后感染，《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》（以下簡稱為“指南”）[3]與《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（以下簡稱為“指導(dǎo)原則”）[4]中推薦意見不一致?！爸改稀苯ㄗhEIS術(shù)后應(yīng)給予抗菌藥物預(yù)防感染，一般術(shù)后使用抗菌藥物治療5～7 d，可選擇第三代頭孢菌素?！爸笇?dǎo)原則”附錄3特殊診療操作抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用建議，EIS治療術(shù)前30 min預(yù)防性使用抗菌藥物，總療程不超過24 h，藥物選擇為第一或二代頭孢菌素，建議首選頭孢唑林或頭孢呋辛。因此，本研究擬通過隨機(jī)對照的研究方法探討頭孢呋辛預(yù)防EIS術(shù)后感染的臨床價(jià)值，旨為臨床抗菌藥物合理使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年3月至2019年8月于某院行EIS且符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者為研究對象，共計(jì)40例。根據(jù)患者入院時(shí)間順序，利用SPSS18.0隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。該研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批，批件號(hào)：京佑科倫字[2019]003號(hào)，術(shù)前患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化患者，肝功能Child-Pugh分級為A或B級；②經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)存在中重度食管胃靜脈曲張，且適合接受EIS治療患者，不論既往是否發(fā)生上消化道出血；③一級預(yù)防或二級預(yù)防患者均可。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①大量腹水患者；②急診內(nèi)鏡治療患者；③存在感染征象，正在或接受EIS治療前一周使用抗菌藥物治療者；④存在內(nèi)鏡治療禁忌癥者；⑤頭孢菌素過敏患者；⑥拒絕簽署知情同意書者。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)方法 實(shí)驗(yàn)組遵循“指導(dǎo)原則”建議，選用二代頭孢注射用頭孢呋辛鈉（0.75 g，意大利Esseti Farmaceutici s.r.l.），EIS術(shù)前30 min靜脈滴注1.5 g頭孢呋辛，以后每8 h靜脈滴注0.75 g頭孢呋辛，用藥時(shí)間不超過24 h；對照組在遵循“指南”推薦意見前提下并結(jié)合我院實(shí)際情況，選擇三代頭孢加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉[1.5 g（頭孢噻肟1 g和舒巴坦0.5 g），湘北威爾曼制藥股份有限公司]，EIS術(shù)后即刻靜脈滴注頭孢噻肟舒巴坦3 g，q 12 h，療程3 d，其他治療同實(shí)驗(yàn)組。

1.2.2 內(nèi)鏡治療 硬化劑為聚桂醇注射液（10 mL，陜西天宇制藥有限公司）或魚肝油酸鈉注射液（2 mL :0.1 g，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司），EIS由不同操作者嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)化操作流程完成。

1.2.3 測定指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前、術(shù)后24 h及72 h體溫、全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、全血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、全血中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）、血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿降鈣素原（PCT）、血漿內(nèi)毒素及血液細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，對各觀察點(diǎn)患者體溫、WBC、NEUT、NEUT%、血漿內(nèi)毒素、CRP及PCT結(jié)果進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均不符合正態(tài)分布，故兩組間同期差異性比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組整體差異及變化趨勢比較采用重復(fù)測量資料方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組20例，包括：男性13例，女性7例，年齡42～74歲，平均（56.5±9.5）歲。肝功能Child-Pugh分級：A級17例，B級3例。對照組20例，包括：男性13例，女性7例，年齡30～75歲，平均（58.7±11.2）歲。肝功能Child-Pugh分級：A級15例，B級5例。兩組患者年齡、性別、肝功能Child-Pugh分級、術(shù)前體溫及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（WBC、NEUT、NEUT%、內(nèi)毒素、PCT、CRP）均無差異（P＞0.05）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

EIS術(shù)后72 h內(nèi)發(fā)熱患者共6例（體溫≥37.3 ℃），兩組各3例。體溫超過38.0 ℃患者兩組各1例（見表1），實(shí)驗(yàn)組最高體溫38.3 ℃，對照組最高體溫38.7 ℃。術(shù)后24 h，兩組患者WBC、NEUT較治療前均明顯升高，且升高例數(shù)相近；NEUT%異常者，實(shí)驗(yàn)組4例，對照組5例；實(shí)驗(yàn)組CRP異?；颊?例、PCT異常患者2例，內(nèi)毒素異?；颊?例，對照組CRP異常7例、PCT異常4例，內(nèi)毒素異常6例。術(shù)后72 h，兩組各1例NEUT%出現(xiàn)明顯異常；實(shí)驗(yàn)組CRP異?；颊?例、PCT異常患者2例，內(nèi)毒素異常患者1例，對照組CRP異常7例、PCT異常4例，內(nèi)毒素異常2例。同EIS術(shù)前比較，實(shí)驗(yàn)組與對照組患者術(shù)后體溫變化不明顯，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括：WBC、NEUT、NEUT%、PCT、CRP、內(nèi)毒素）術(shù)后24 h均出現(xiàn)輕度異常，但術(shù)后72 h相關(guān)指標(biāo)均較前明顯降低或基本恢復(fù)正常。采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較同期各觀察點(diǎn)（術(shù)前、術(shù)后24 h及術(shù)后72 h）兩組患者的體溫、WBC、NEUT、NEUT%、PCT，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），僅術(shù)后第24 h CRP和內(nèi)毒素水平在對照組中出現(xiàn)明顯升高，與實(shí)驗(yàn)組存在明顯差異性（PCRP=0.015,P內(nèi)毒素=0.033），但差異性較?。ㄒ姳?）。采用重復(fù)測量方差分析比較兩組患者相關(guān)觀察指標(biāo)（包括：體溫、WBC、NEUT、NEUT%、PCT、CRP、內(nèi)毒素）術(shù)前術(shù)后均無明顯差異（P＞0.05），且變化趨勢相同（見表2）。血培養(yǎng)結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)前、術(shù)后血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。

表1 食管胃靜脈曲張EIS術(shù)后患者發(fā)熱情況Tab 1 Fever of esophagogastric varices patients after EIS

表2 食管胃靜脈曲張EIS術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況Tab 2 Changes of laboratory indexes of esophagogastric varices after EIS

3 討論

抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用在外科手術(shù)領(lǐng)域是十分必要且重要的，預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物有助于減少手術(shù)部位的感染[5]。但EIS作為內(nèi)鏡下特殊診療操作，如何合理應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染，在不同診療指南中推薦意見存在一定差異。Bonilha等[6]研究發(fā)現(xiàn)EIS引起相關(guān)菌血癥的發(fā)生率十分少見，認(rèn)為EIS是一種引起感染風(fēng)險(xiǎn)較低的侵入性操作。也有學(xué)者認(rèn)為肝硬化患者門靜脈壓力較高，并且肝臟功能異常、腸道細(xì)菌移位并大量增生，機(jī)體不能有效清除毒素以及相關(guān)產(chǎn)物，腸道黏膜通透程度增加，屏障功能異常，相關(guān)免疫功能低下，較易發(fā)生菌血癥[7-9]。由于肝硬化患者易并發(fā)菌血癥，實(shí)施內(nèi)鏡下侵入性操作和其他醫(yī)療相關(guān)性操作一樣，細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有很大程度的提高[10]。因此，預(yù)防性使用抗菌藥物是十分必要的。目前國內(nèi)關(guān)于抗菌藥物預(yù)防EIS術(shù)后感染的研究較少。本研究實(shí)驗(yàn)組使用頭孢呋辛預(yù)防感染，對照組在遵循“指南”推薦意見前提下結(jié)合我院實(shí)際情況，選擇頭孢噻肟舒巴坦。頭孢噻肟舒巴坦為第三代頭孢菌素加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與“指南”推薦的單獨(dú)使用第三代頭孢菌素有一定差異。我院肝硬化失代償期患者中G-桿菌引起感染占總感染率的60%～70%，且以大腸埃希氏菌及肺炎克雷伯桿菌為主，這與國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果是相似的[11-14]。根據(jù)我院2015年至2018年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，G-桿菌中的大腸埃希氏菌及肺炎克雷伯桿菌對三代頭孢菌素的耐藥率較高，對頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥率分別高達(dá)60%和40%。因此，為了保障患者預(yù)防用藥的有效性及安全性，故升級為頭孢噻肟舒巴坦。該藥為我院治療肝硬化患者相關(guān)感染較常使用的抗菌藥物，安全性及臨床療效較好。

3.1 相關(guān)檢查結(jié)果分析

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后發(fā)熱例數(shù)相同，術(shù)前、術(shù)后24 h及72 h體溫比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WBC、NEUT、NEUT%雖較治療前明顯升高，但多數(shù)患者無明顯變化，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且變化趨勢相同。本研究除觀測體溫及血常規(guī)外，更全面評估了患者內(nèi)鏡治療后其他感染相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，包括CRP、內(nèi)毒素、PCT及血培養(yǎng)。結(jié)果顯示，僅術(shù)后24 h CRP及內(nèi)毒素水平對照組略高于實(shí)驗(yàn)組，但差異性較小，其他結(jié)果均無明顯差異，且變化趨勢相同。對比發(fā)現(xiàn)，CRP與內(nèi)毒素檢驗(yàn)結(jié)果異常人群相似，但體溫升高人群中CRP與內(nèi)毒素水平并未見明顯異常。對于CRP與內(nèi)毒素升高患者應(yīng)特別關(guān)注，可能為發(fā)生感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群。通過以上數(shù)據(jù)分析，兩組患者預(yù)防EIS后感染是無明顯差異的，選擇頭孢呋辛預(yù)防EIS術(shù)后感染是安全、可靠的。

3.2 危險(xiǎn)因素分析

對發(fā)熱患者病例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，6例患者均為內(nèi)鏡治療注射部位大于3個(gè)點(diǎn)，且治療過程中消化道癥狀較嚴(yán)重者。內(nèi)鏡治療注射部位大于3個(gè)點(diǎn)的患者中，25%出現(xiàn)發(fā)熱，而3個(gè)點(diǎn)以下的患者中發(fā)熱率僅為8.33%，且體溫超過38 ℃的2例患者，注射部位均大于3個(gè)點(diǎn)。對實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，注射部位大于3個(gè)點(diǎn)的患者中，56.25%的患者術(shù)后24 h CRP水平明顯升高，而注射部位3個(gè)點(diǎn)以下的患者，僅有4.17%患者術(shù)后24 h CRP出現(xiàn)異常升高。同樣，注射部位大于3個(gè)點(diǎn)的患者37.5%術(shù)后24 h內(nèi)毒素水平明顯異常，明顯高于注射部位3個(gè)點(diǎn)以下患者8.33%的發(fā)生率。初步總結(jié)認(rèn)為注射部位的數(shù)量可能是引起術(shù)后發(fā)熱和CRP、內(nèi)毒素水平升高的危險(xiǎn)因素之一。

綜上所述，頭孢呋辛為第二代頭孢菌素，對G+菌與G-菌及部分厭氧菌均有一定抗菌作用，價(jià)格便宜、使用方便、安全性高，預(yù)防EIS術(shù)后感染臨床療效并不劣于高級別、長療程的抗菌藥物預(yù)防使用方案。因此，我們建議可遵循“指導(dǎo)原則”推薦意見，使用頭孢呋辛預(yù)防EIS術(shù)后感染。但考慮到本研究入組樣本量較小，且未入組肝功能Child-Pugh C級的患者等多方因素限制，還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究予以明確。希望通過引導(dǎo)抗菌藥物向規(guī)范化、合理化使用，遏制細(xì)菌耐藥發(fā)生[15-16]，促進(jìn)醫(yī)療資源的合理配置。