左甲狀腺素治療TPOAb陰性妊娠期亞甲減與妊娠期糖尿病的相關(guān)性研究

郭 靈，邱麗君，費(fèi)蓓蓓， 凌 莉

（1.南京醫(yī)科大學(xué)上海十院臨床醫(yī)學(xué)，上海 200072；2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州 215004）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠期首次診斷或出現(xiàn)血糖升高。妊娠期胎盤分泌大量的激素，對甲狀腺激素的代謝有一定的影響。妊娠期亞甲減與GDM是妊娠期常見的并發(fā)癥，它們都會(huì)對圍產(chǎn)結(jié)局及子代造成一定程度的不良影響。越來越多的研究指出，妊娠期亞甲減與GDM兩者之間具有一定的聯(lián)系，亞甲減可增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)Meta分析[1-2]結(jié)果顯示，妊娠期亞甲減合并甲狀腺過氧化酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）陽性可顯著增加GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是，對于妊娠期亞甲減伴有TPOAb陰性的孕婦是否與妊娠期母嬰不良結(jié)局有關(guān)，目前尚存在爭議，妊娠期亞甲減伴有TPOAb陰性的孕婦與GDM兩者相關(guān)性研究較少。本文選取2018年1月—2019年10月在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院分娩的孕婦進(jìn)行回顧性分析，探討妊娠期亞甲減TPOAb陰性的孕婦左甲狀腺素片治療與否與GDM發(fā)病的相關(guān)性，提供臨床依據(jù)，指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性分析2018年1月—2019年10月在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科于妊娠11～13+6周首次圍產(chǎn)保健門診建立產(chǎn)檢手冊，進(jìn)行甲狀腺功能檢測、生化全套及其他產(chǎn)科常規(guī)檢查，定期產(chǎn)檢有完整孕期產(chǎn)檢記錄并在本院住院分娩的單胎妊娠孕婦6 734 例，其中妊娠期亞甲減367 例，妊娠期TPOAb陰性的亞甲減304 例（使用藥物治療180 例，未使用藥物治療124 例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前患有心臟病，嚴(yán)重的肝、腎功能疾病的孕婦；(2)妊娠前甲狀腺功能異常史，孕期服用影響甲狀腺功能的藥物；(3)妊娠前有糖尿病、自身免疫性疾病、孕前高血壓疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組：依據(jù)2017年《中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》及貝克曼庫爾特公司全自動(dòng)生化流水線（UniCel DxI 600）獲得的參考值，將妊娠早期促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone, TSH）：4.0～10.0 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）：3.30～6.48 pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine, FT4）：7.59～16.09 pmol/L，TPOAb：0～9.0 IU/mL診斷為TPOAb陰性妊娠期亞甲減。TPOAb陰性妊娠期亞甲減孕婦共304 例，按照孕早期是否接受左甲狀腺素片治療分組：亞甲減治療組180 例，接受左甲狀腺素治療，孕期定期檢測甲狀腺狀態(tài)及調(diào)整左甲狀腺素片用量，使治療后的TSH水平在早孕期＜2.5 mIU/L，中、晚孕期＜3.0 mIU/L；亞甲減未治療組124 例。對照組：隨機(jī)選擇300 名孕早期甲狀腺功能測定在正常范圍的正常孕婦。

1.2.2 研究指標(biāo)：回顧性分析妊娠期亞甲減發(fā)病率，各組孕婦的一般臨床資料，孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、TSH、FT3、FT4。妊娠24～28 周時(shí)的75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test, OGTT）結(jié)果，空腹血糖結(jié)果記錄為OGTT-0h＜5.1 mmol/L，餐后1 h血糖記錄為OGTT-1h＜10.0 mmol/L，餐后2 h血糖記錄為OGTT-2h＜8.5 mmol/L，任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，使用單因素方差分析比較三組計(jì)量資料，采用LSD-t檢驗(yàn)組間兩兩比較計(jì)量資料。以百分率（%）的形式表示計(jì)數(shù)資料，采用卡方檢驗(yàn)組間比較計(jì)數(shù)資料。使用Logistic回歸分析甲狀腺功能與GDM的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期亞甲減發(fā)生率及其治療率 妊娠期亞甲減的發(fā)生率為5.45%（367/6 734）。TPOAb陽性妊娠期亞甲減63 例，TPOAb陰性妊娠期亞甲減304 例。妊娠期TPOAb陰性亞甲減孕婦的治療率為59.21%（180/304），未治療率為40.79%（124/304），未接受治療者中多為居住于城鄉(xiāng)結(jié)合部、城中村、經(jīng)產(chǎn)婦、文化程度中專以下。

2.2 各組一般資料比較 三組的年齡、孕前BMI、孕期體重增加、SBP、DBP之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。平均分娩孕周比較，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.056），組間比較，亞甲減未治療組與對照組和亞甲減治療組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.017，0.025）。孕早期FPG在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。（表1）

表1 三組孕婦一般資料的比較（±s）

表1 三組孕婦一般資料的比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與亞甲減治療組比較，#P＜0.05。

項(xiàng)目 對照組（n＝300） 亞甲減治療組（n＝180） 亞甲減未治療組（n＝124） F P年齡（歲） 29.70±4.05 29.17±4.29 28.60±4.14 1.679 0.187孕周（周） 38.91±1.24 38.99±1.36 38.36±1.75*# 2.899 0.056孕前BMI（kg/m2） 21.97±6.25 21.68±2.93 22.85±2.76 0.534 0.587孕期體重增加（kg） 12.70±3.76 12.94±4.33 12.92±4.65 0.209 0.812 SBP（mmHg） 116.18±11.72 115.86±11.68 116.33±12.50 2.309 0.103 DBP（mmHg） 74.27±8.66 73.93±9.04 73.74±8.74 1.951 0.251 FPG（mmol/L） 4.45±0.36 4.46±0.30 4.54±0.43 0.958 0.384

2.3 各組孕婦OGTT結(jié)果比較 三組間OGTT值的比較，在OGTT-1h（P＝0.948）、OGTT-2h（P＝0.812）組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間多重比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管OGTT-0h在亞甲減治療組、亞甲減未治療組、對照組三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.067），但是兩兩比較，亞甲減未治療組與對照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 各組間OGTT值的比較（±s）

表2 各組間OGTT值的比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

OGTT 對照組（n＝300） 亞甲減治療組（n＝180） 亞甲減未治療組（n＝124） F P OGTT-0h（mmol/L） 4.37±0.30 4.41±0.36 4.56±0.43* 2.735 0.067 OGTT-1h（mmol/L） 7.35±1.57 7.39±1.71 7.21±2.07 0.121 0.948 OGTT-2h（mmol/L） 6.48±1.23 6.32±1.37 6.49±1.08 0.318 0.812

2.4 各組間GDM發(fā)病率比較 GDM的發(fā)病率：對照組為8.0%（24/300），亞甲減組為14.8%（45/304）[其中亞甲減治療組為12.8%（23/180），亞甲減未治療組為17.7%（22/124）]。各組分別與對照組相比較，亞甲減組和亞甲減未治療組的GDM發(fā)病率高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.905，P＜0.05；χ2＝8.609，P＜0.05），亞甲減治療組與對照組的GDM發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.907，P＞0.05）。亞甲減未治療組GDM發(fā)病率雖然高于亞甲減治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.435，P＞0.05）。

2.5 甲狀腺功能與GDM的Logistic回歸分析 以是否發(fā)生GDM為因變量，將TSH、FT3、FT4為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。根據(jù)結(jié)果，可得出FT4與GDM的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)（OR＝1.211，95%CI：1.029～1.425），TSH與GDM的發(fā)病呈正相關(guān)（OR＝0.807，95%CI：0.807～0.989），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 甲狀腺功能與GDM發(fā)生的回歸分析

3 討論

3.1 妊娠期亞甲減發(fā)生率及接受治療的情況 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期亞甲減的發(fā)生率為5.45%，與賀譯平等[3]的研究結(jié)果不一致，考慮與不同地區(qū)以及妊娠期合并亞甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。TPOAb陽性63 例，TPOAb陰性304 例，孕早期TPOAb陰性亞甲減孕婦的接受左甲狀腺素治療率為59.21%，未治療率為40.79%，未接受治療者中多為居住于城鄉(xiāng)結(jié)合部、城中村、經(jīng)產(chǎn)婦、文化程度中專以下。這兩者的差異，可能與患者文化程度、對疾病的認(rèn)知程度不同以及臨床醫(yī)師對于該疾病治療意見的不同所導(dǎo)致。這種情況提示，應(yīng)充分告知孕早期亞甲減對母兒有不良影響及其治療的重要作用，以提高其治療率，減少妊娠不良結(jié)局的影響。

3.2 甲狀腺素對妊娠期糖代謝的影響 本研究在三組間的妊娠24～28 周的OGTT值比較，未治療組OGTT-0h與甲狀腺功能狀態(tài)正常的對照組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而亞甲減治療組OGTT-0h與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明甲狀腺素可以影響血糖的代謝，甲狀腺素的異常與血糖的異常有一定的相關(guān)性。

本研究結(jié)果中通過二分類Logistic回歸發(fā)現(xiàn)TSH與GDM的發(fā)生呈正相關(guān)，F(xiàn)T4與GDM的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，Tudela等[4]的大型隊(duì)列研究，選取24 833 名妊娠期女性，得出當(dāng)TSH從0.001 mIU/L升高至10 mIU/L時(shí)，GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可從1.9%上升至4.9%的結(jié)論。說明TSH與GDM的發(fā)生有一定的聯(lián)系。本研究中FT4與OGTT的各個(gè)值均呈負(fù)性相關(guān)，與李春莉等[5]的研究結(jié)果一致。說明FT4是GDM的保護(hù)因子。王巧敏等[6]研究表明，F(xiàn)T4水平的降低與胰島素抵抗有相關(guān)性。研究[7-8]顯示低FT4的出現(xiàn)與GDM的發(fā)生呈正相關(guān)，F(xiàn)T4的水平與糖耐量受損程度相關(guān)。低FT4導(dǎo)致脫碘增加，大量的FT4轉(zhuǎn)化成FT3，導(dǎo)致FT4水平的降低，從而引起母體的代謝水平發(fā)生變化，增加GDM的發(fā)生率。

3.3 左甲狀腺素治療妊娠期亞甲減對GDM發(fā)病率的影響 本研究結(jié)果中，亞甲減未治療組的GDM發(fā)生率為17.7%，顯著高于對照組8.0%，且兩組間的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。亞甲減治療組GDM的發(fā)生率為12.8%，雖稍高于對照組，但兩者間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Karakosta等[9]的一項(xiàng)關(guān)于母嬰的前瞻性研究顯示：妊娠早期高TSH可增加GDM約4倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Safian等[10]的研究提到，患有GDM的實(shí)驗(yàn)組有38.4%的人同時(shí)患有妊娠期亞甲減，與正常糖代謝組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在患有GDM的妊娠期婦女中容易患有妊娠期亞甲減。一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果，也顯示亞甲減患者的發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P＜0.001）。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[11]發(fā)現(xiàn)，左旋甲狀腺素片的使用可以降低妊娠期亞甲減的孕婦發(fā)生GDM的概率?；诮Y(jié)果，考慮左旋甲狀素的使用可以在一定程度上降低GDM的發(fā)生率。Deyneli等[12]研究顯示，甲減患者在應(yīng)用左旋甲狀腺素片治療后，胰島素抵抗的情況可以得到一定的緩解。對于TPOAb陰性的亞甲減患者，徐曄等[13]的研究結(jié)果顯示，亞甲減TPOAb陰性的治療組與觀察組間在GDM的發(fā)病率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王亦丹等[14]的研究顯示使用左旋甲狀腺素能降低GDM的發(fā)病率。本研究結(jié)果與康蘇婭等[15]的研究結(jié)果有些許不一致，康蘇婭的結(jié)果是亞甲減治療或者不治療均與正常對照組之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本實(shí)驗(yàn)中未治療組與治療組的GDM發(fā)病率之間有差異不同，可能與本研究依據(jù)2017年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》TSH設(shè)定值將4.0 mIU/L作為妊娠早期TSH的參考值上限有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果提示：甲狀腺功能與血糖代謝異常有相關(guān)性；左甲狀腺素可適當(dāng)降低妊娠期亞甲減中GDM的發(fā)生率；FT4是GDM發(fā)生的保護(hù)因素。妊娠早期TPOAb陰性亞甲減的患者，應(yīng)給予左甲狀腺素治療，可以適當(dāng)降低GDM的發(fā)生率，建議將甲狀腺功能檢查列為妊娠期產(chǎn)前檢查的必要檢測項(xiàng)目。