SARS-CoV-2感染引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的診斷及處理

明 茜，肖 毅

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，湖北 武漢 430030）

2019年12月發(fā)生的冠狀病毒病-2019（COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）感染引起，主要表現(xiàn)為以呼吸道感染為主一系列機(jī)體損傷，對全國人民的生命健康安全造成極大危害，并在世界范圍內(nèi)呈大流行趨勢。感染人群中大約80%患者為輕癥，經(jīng)過對癥、支持及中醫(yī)藥等治療后能夠逐漸好轉(zhuǎn)，但是有20%的病人可能為重型和危重型，在治療過程中死亡率極高，死亡率在3%～5%[1]，如果出現(xiàn)重癥監(jiān)護(hù)病房資源不足的情況，死亡率可能還要增高。而且一部分輕型或普通型的病人在病程7～10 d可能會(huì)出現(xiàn)病情突然加重，需要有創(chuàng)呼吸支持或體外膜肺氧合（ECMO），還有一部分重型病人在治療后一度穩(wěn)定或有好轉(zhuǎn)，但在恢復(fù)過程中突然病情加重導(dǎo)致心跳、呼吸驟停，進(jìn)而引起死亡，有研究分析這可能與SARS-CoV-2病毒感染導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，細(xì)胞因子風(fēng)暴常常是引起重癥和危重癥、輕癥發(fā)展為重癥的原因之一[2]。本文總結(jié)了關(guān)于COVID-19導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴是如何發(fā)生、發(fā)展及相應(yīng)處理，以期為COVID-19輕癥避免轉(zhuǎn)為重癥及挽救重癥患者的生命提供臨床參考。

1 細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生的機(jī)制

1.1 患者先天因素 COVID-19患者并不是每個(gè)都會(huì)發(fā)展為重癥或危重癥，這說明患者自身的免疫反應(yīng)存在差異性。已經(jīng)有報(bào)道患者先天免疫基因的多態(tài)性差異是導(dǎo)致部分患者會(huì)發(fā)生重癥的原因，感染人群中單核苷酸的多態(tài)性與免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱與TLR-1基因密切相關(guān)；有報(bào)道表達(dá)TLR-1-7202A/G（rs5743551）者在感染革蘭陽性菌后發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴可能性更高，而且更容易出現(xiàn)多器官功能衰竭及死亡[3]。其他類型基因多態(tài)性也被證實(shí)與感染后機(jī)體免疫應(yīng)答強(qiáng)弱水平有關(guān)，如人類白細(xì)胞分化抗原、IL-10、IL-12等[4]。另外患者自身基礎(chǔ)的促炎基因表達(dá)水平差異也可預(yù)測細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生，在非人靈長類動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)致命性流感病毒感染早期核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域、富含亮氨酸重復(fù)序列和含Pyrin結(jié)構(gòu)域3、IL-1b等促炎基因表達(dá)上調(diào)，能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴造成重要器官及組織損傷[5]?；颊咦陨硐忍旎虮磉_(dá)差異部分解釋了SARS-CoV-2感染某些患者更易發(fā)展為重型COVID-19的現(xiàn)象，甚至在沒有任何基礎(chǔ)疾病的年輕患者群中也可見到。

1.2 患者的免疫反應(yīng)模式 一般機(jī)體感染病原體以后，產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，也就是機(jī)體會(huì)激活T細(xì)胞，開始分泌由病毒刺激感染細(xì)胞生成的內(nèi)源性蛋白，分泌后可通過主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ（MHC-Ⅰ）途徑活化病毒特異性的CD8+T細(xì)胞，促使其增殖分化并發(fā)揮CD8+T細(xì)胞對感染靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[6]。CD4+T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的MHC-Ⅱ類抗原肽復(fù)合物相互作用后也可分化為不同類型的Th細(xì)胞，參與輔助趨化細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答過程。其中，Th1可募集并激活單核-巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)其吞噬病毒并產(chǎn)生遲發(fā)型炎癥反應(yīng)[7-8]。另外，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗體可特異性地中和病毒從而阻斷感染，促使機(jī)體識別并殺滅病毒[9]，研究報(bào)道這種特異性的免疫應(yīng)答96 h內(nèi)機(jī)體就可產(chǎn)生有效抗體開始清除病毒，這種免疫反應(yīng)是針對病毒特異的清除，對周圍組織及器官損傷不大。再一類是機(jī)體感染后會(huì)產(chǎn)生非特異性的免疫反應(yīng)清除病毒，不同于特異性免疫反應(yīng)，非特異性免疫反應(yīng)在感染即刻便可發(fā)生并全程參與病毒清除，參與該反應(yīng)的細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和γδT細(xì)胞等，可直接識別病毒并招募中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等向感染部位趨化聚集[10]，一方面通過分泌大量炎癥因子非特異性殺傷感染細(xì)胞，殺傷同時(shí)對附近正常細(xì)胞及組織造成附加損傷，另一方面非特異性免疫反應(yīng)又可通過清除被殺傷的壞死細(xì)胞并啟動(dòng)患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)和激活成纖維細(xì)胞等來限制病毒在機(jī)體內(nèi)的擴(kuò)散[11-12]，但因?yàn)檫@種免疫反應(yīng)的非特異性，因此清除病毒效率低下。在抵抗病毒感染入侵機(jī)體的過程中，特異性和非特異性免疫反應(yīng)相互影響，密切配合產(chǎn)生免疫保護(hù)作用。但特異性免疫反應(yīng)才是完成病毒清除的關(guān)鍵因素[13]。如果機(jī)體不能在病毒入侵機(jī)體后產(chǎn)生足夠強(qiáng)的特異性免疫反應(yīng)有效清除病毒，機(jī)體就會(huì)不斷加強(qiáng)非特異性炎癥反應(yīng)低效率地清除病毒，這種過度的炎癥反應(yīng)不但不能有效清除病毒，反而會(huì)加重組織大面積缺血、缺氧及壞死，最終一部分患者會(huì)導(dǎo)致非特異性免疫反應(yīng)失控而引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴[14]。

1.3 患者后天的因素 重癥或危重癥患者主要發(fā)生在一些高齡或有合并癥的人群，例如糖尿病、高血壓、心肌梗塞、腦梗塞等病人，推測這部分患者產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)清除病毒的功能較弱，不能有效地產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)清除病毒導(dǎo)致過度激活非特異性的免疫反應(yīng)來試圖清除病毒，但這種非特異性的免疫反應(yīng)亦會(huì)引起靶器官周圍的組織損傷，從而導(dǎo)致重癥的發(fā)生。一項(xiàng)基于靈長類動(dòng)物研究顯示[15]，老年獼猴較青年獼猴傾向于表達(dá)核因子κB為核心的一系列促炎基因，感染病毒載量相近的情況下，老年獼猴感染冠狀病毒后較青年獼猴更易于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致臨床癥狀及肺部病理損傷更重。另外多項(xiàng)臨床研究顯示COVID-19患者重癥病例平均年齡比輕癥病例更高，更可能伴有其他基礎(chǔ)性疾?。?2.2%與37.3%），從發(fā)病到確診的中位時(shí)間也更長（8 d與4 d）[16-18]。提示老年及伴有基礎(chǔ)疾病患者由于機(jī)體免疫機(jī)能退化，特別是糖尿病等影響免疫細(xì)胞的功能，使患者無法有效完成或需要更長時(shí)間的誘導(dǎo)才能發(fā)展出有效的特異性免疫反應(yīng)，在臨床上我們觀察到甚至在一些老年患者中COVID-19核酸在治療后1 個(gè)月之內(nèi)仍然不能轉(zhuǎn)陰的情況。因此，這部分患者感染后較長時(shí)間內(nèi)只能依靠不斷加強(qiáng)的非特異性免疫反應(yīng)來清除病毒，導(dǎo)致引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的概率更高，重癥出現(xiàn)早及比率高，病死率更高。

2 COVID-19及細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床表現(xiàn)

通常COVID-19表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力、納差、腹瀉、味覺消失等，胸部CT平掃常表現(xiàn)為兩肺起源于肺邊緣的多發(fā)斑片狀磨玻璃陰影、實(shí)變影[19]，如果病變進(jìn)一步發(fā)展，患者則會(huì)出現(xiàn)胸悶，氧飽和度下降等情況，意味著此時(shí)細(xì)胞因子風(fēng)暴已經(jīng)在啟動(dòng)或加速過程中，如果細(xì)胞因子風(fēng)暴繼續(xù)加重，患者會(huì)出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），類似于急性爆發(fā)性心肌炎的表現(xiàn)、腎功能損傷、轉(zhuǎn)氨酶及黃疸增高、凝血功能障礙，表現(xiàn)為血栓形成或出血傾向，最后某些危重型患者會(huì)由于多器官功能衰竭而導(dǎo)致死亡。部分患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)[20]，可能是由于呼吸衰竭，出現(xiàn)缺血、缺氧性腦病導(dǎo)致，但也有學(xué)者認(rèn)為可能是細(xì)胞因子風(fēng)暴攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致。但是這與接受嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療的患者過程中發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）導(dǎo)致的中樞毒性不同[21]，COVID-19患者雖在大體解剖上也會(huì)出現(xiàn)腦水腫的情況，但很少會(huì)出現(xiàn)昏迷、抽搐、定向能力障礙、語言能力障礙等方面的表現(xiàn)，這是與CAR-T治療后產(chǎn)生的中樞毒性不同的地方。

3 細(xì)胞因子風(fēng)暴診斷及監(jiān)測指標(biāo)

SARS-CoV-2感染后激活免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)正常反應(yīng)時(shí)會(huì)有效清除病毒，達(dá)到治愈疾病的目的。免疫系統(tǒng)啟動(dòng)后就會(huì)釋放一系列的炎癥因子，這些因子包括白介素-2受體（IL-2R），IL-6，干擾素-γ（IFN-γ），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[22]，這些炎性因子在一定安全范圍內(nèi)能起到適度的保護(hù)作用，但過度超出安全范圍的數(shù)倍，則會(huì)造成組織損傷，損傷組織導(dǎo)致大量免疫細(xì)胞的聚集，釋放更多的炎性因子，這些超量的炎性因子會(huì)造成局部血管內(nèi)皮的損傷，通透性增加，導(dǎo)致局部滲透性組織液增加，最后形成級聯(lián)放大的細(xì)胞因子風(fēng)暴，危及生命。所以關(guān)于細(xì)胞因子風(fēng)暴的預(yù)警和監(jiān)測分為臨床及實(shí)驗(yàn)室兩方面，其中以實(shí)驗(yàn)室檢查作為監(jiān)測指標(biāo)提示性更強(qiáng)，能更早地預(yù)測細(xì)胞因子風(fēng)暴的到來。

3.1 臨床指標(biāo) 因?yàn)镃OVID-19是通過肺泡上皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2作為受體感染進(jìn)入體內(nèi)的，所以其主要的靶器官在肺，當(dāng)細(xì)胞因子風(fēng)暴來臨后，迅速在肺部聚集大量的淋巴細(xì)胞，大量滲出引起肺泡及細(xì)支氣管局部形成黏液栓，這在尸體解剖的病例中均已證實(shí)[23]，過度的免疫細(xì)胞及炎癥因子不僅損傷肺組織，還會(huì)損傷心臟、肝臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)等，甚至在心臟中也發(fā)現(xiàn)有淋巴細(xì)胞浸潤的現(xiàn)象[24]。除此之外，過度的免疫系統(tǒng)激活也包括單核-巨噬系統(tǒng)的激活，從而表現(xiàn)為鐵蛋白增高，會(huì)造成纖維蛋白原下降在內(nèi)的一系列凝血系統(tǒng)問題?；颊呷舫霈F(xiàn)氧飽和度下降，需要高頻給氧，甚至需要無創(chuàng)及有創(chuàng)呼吸機(jī)支持，或者出現(xiàn)肺外器官，如心、肝、腎損傷及凝血功能異常，可能是細(xì)胞因子風(fēng)暴判斷的臨床指標(biāo)，此時(shí)應(yīng)積極介入干預(yù)。目前診療指南建議，以血?dú)夥治鼋Y(jié)合臨床表現(xiàn)對患者病情進(jìn)行分級，MuLBSTA評分系統(tǒng)適用于預(yù)測病毒性肺炎患者死亡率，臨床也用于預(yù)測重癥COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[25]，故該評分的高低也可作為患者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床指標(biāo)。

3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 基于細(xì)胞因子風(fēng)暴是重型COVID-19臨床進(jìn)程的潛在機(jī)制，故可監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)預(yù)測病毒肺炎進(jìn)展，細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生過程中，快速反應(yīng)性細(xì)胞因子IL-1、TNF-α和趨化因子IL-8、單核細(xì)胞趨化因子1等在感染產(chǎn)生并在數(shù)小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰；繼快速反應(yīng)性細(xì)胞因子產(chǎn)生后，外周血中IL-6濃度升高且持續(xù)時(shí)間更長[26]，所以IL-6濃度在一定程度上可以代表IL-1、IL-8產(chǎn)生情況。臨床已用IL-6預(yù)測ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測呼吸衰竭患者病死率。已在部分COVID-19患者血清樣本中檢測到IL-6水平升高[27]，顯示IL-6水平與重型或危重型COVID-19的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。所以細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)，尤其是IL-6等，可能成為衡量重型COVID-19患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床指標(biāo)。有研究證實(shí)IL-6超過(37.77±7.081)pg/mL，IL-10超過(4.59±0.377)pg/mL是重癥的指標(biāo)[28]，需要警惕早期介入。另外鐵蛋白增高超過1 000 μg/L亦是需要警惕的介入干預(yù)指標(biāo)。肌鈣蛋白、心肌酶譜、BNP增高，尿素氮及肌酐增高，肌酐清除率下降，在沒有肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及黃疸增高都是監(jiān)測的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測，及時(shí)干預(yù)，另外干預(yù)后的下降水平也可以作為預(yù)后判斷的指標(biāo)。

4 預(yù)防及處理措施

COVID-19大部分為輕癥，但部分起病很快發(fā)展為重癥，或在治療過程中發(fā)展為重癥，最根本的是要抗病毒，再一個(gè)治療策略是要監(jiān)測體內(nèi)的炎癥因子風(fēng)暴，防止其發(fā)展為重癥，發(fā)展為重癥后上呼吸機(jī)，甚至體外膜肺氧合（EMCO）等都屬于強(qiáng)力支持治療措施，不在本文探討范疇。主要探討體內(nèi)如何啟動(dòng)細(xì)胞因子風(fēng)暴，如何阻止因子風(fēng)暴，防止臨床重癥化。

4.1 有效抗病毒 預(yù)防病毒感染最好的措施是疫苗，但目前COVID-19的疫苗在研發(fā)當(dāng)中，目前尚在Ⅰ-Ⅱ期，離正式用于臨床還需要一段時(shí)間。其他的抗病毒藥物目前尚未證實(shí)哪一種特效藥物能夠?qū)共《?，在臨床經(jīng)驗(yàn)性使用及臨床研究中對以下藥物進(jìn)行了研究，研究中有相互矛盾的結(jié)果，其中包括阿比多爾、奧司他韋、克力芝、磷酸氯喹、瑞德西韋等[29]，有報(bào)道認(rèn)為瑞德西韋是最有希望的抗病毒藥物，但未被臨床試驗(yàn)所證實(shí)，該藥最早是用來研發(fā)治療埃博拉病毒，但在埃博拉的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)并不優(yōu)秀，后用來治療美國發(fā)現(xiàn)的第一例COVID-19危重患者取得了療效，并且在體外及動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對冠狀病毒有很好的抑制作用，遂在中國開展臨床試驗(yàn)，其中瑞德西韋-1主要圍繞輕癥患者研究，瑞德西韋-2主要使用復(fù)合性終點(diǎn)評價(jià)該藥針對危重患者的療效，目前兩項(xiàng)臨床研究均未正式展示結(jié)果，值得進(jìn)一步探索。

另外，根據(jù)中醫(yī)辨證施治，已經(jīng)形成了肺炎一號方，肺炎二號方，清肺排毒湯等中藥方劑。尚有中成藥：金葉敗毒顆粒，蓮花清瘟膠囊等對COVID-19也取得了一定療效，主要針對提高人體對病毒的有效免疫反應(yīng)，形成抗體清除病毒[30]。

4.2 篩查高危人群 粗略統(tǒng)計(jì)約80%的病人為輕型或普通型，經(jīng)過治療后大多好轉(zhuǎn)，但7～10 d有一部分病人會(huì)急速進(jìn)展為重癥或危重癥，或一部分起病之初就迅速進(jìn)展為重癥，這可能是免疫系統(tǒng)過度激活，這部分病人可能存在上述所說的先天基因多態(tài)性及促炎基因表達(dá)水平差異的問題，但因?yàn)椴∪肆勘姸啵一蚨鄳B(tài)性及促炎基因表達(dá)檢測耗時(shí)長，費(fèi)用高，時(shí)效性不高，但作為回顧性研究可以篩選出幾個(gè)有效候選基因，組合做成快速試劑盒，應(yīng)用于臨床在感染病毒之初就篩選出容易發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的高危病人群體，加之密切關(guān)注。

4.3 糖皮質(zhì)激素 在SARS引起的ARDS中，糖皮質(zhì)激素可以改善肺部滲出，減輕肺水腫，可以讓病人度過呼吸衰竭期，有一定作用，但也有研究指出，使用糖皮質(zhì)激素會(huì)延緩病毒抗體的產(chǎn)生，延遲病毒清除，但根據(jù)SARS的治療經(jīng)驗(yàn)，短程使用適當(dāng)劑量的糖皮質(zhì)激素有利于病人的轉(zhuǎn)歸[31]，血液科造血干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒肺炎引起的呼吸衰竭中也強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素的使用。在COVID-19引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴中，各項(xiàng)炎癥因子級聯(lián)放大，使用糖皮質(zhì)激素有利于抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生巨量的細(xì)胞因子，這在自身免疫性疾病、嗜血細(xì)胞綜合征、移植物抗宿主病等繼發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療中均已得到驗(yàn)證。4.4 托珠單抗 托珠單抗的臨床應(yīng)用啟發(fā)來源于某些自身免疫性疾病及CAR-T治療腫瘤過程中引發(fā)CRS的處理，研究者發(fā)現(xiàn)COVID-19的患者病情會(huì)突然加重，體內(nèi)大量的炎癥指標(biāo)上升，IL-6為其中的核心因子，使用托珠單抗特異性地阻斷IL-6，有利于細(xì)胞因子風(fēng)暴的平復(fù)。目前該藥已應(yīng)用于COVID-19治療的臨床試驗(yàn)并取得初步成效，進(jìn)一步的多中心臨床試驗(yàn)正在開展。在安全性方面，需要權(quán)衡感染風(fēng)險(xiǎn)、肝功能異常、血脂紊亂等的利弊關(guān)系[32]。

4.5 其他細(xì)胞因子阻斷劑 甘草次酸也可以阻斷IL-6從而抑制IL-6信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，關(guān)于其對急性心肌炎和肺纖維化療效項(xiàng)目正在實(shí)施。另外，IL-1家族阻斷劑、IFN-γ阻斷劑、TNF-α阻斷劑等也可用于細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)疾病的治療[33]，可以參考，但在COVID-19患者中需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

4.6 JAK-STAT通路抑制劑 其中最具代表性的是蘆可替尼，該藥最初是研發(fā)用來治療原發(fā)性骨髓纖維化的，在使用過程中發(fā)現(xiàn)骨髓纖維化的病人的乏力、盜汗等癥狀改善，原因是其可以同時(shí)阻斷多個(gè)目標(biāo)因子，減少炎癥因子的釋放[34]，該藥毒副作用輕微，預(yù)先使用可以避免輕癥病人轉(zhuǎn)化為重癥，也可應(yīng)用在重癥病人減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴。已經(jīng)有蘆可替尼應(yīng)用于COVID-19治療的臨床研究，初步證明有效，但正式的研究結(jié)果尚未發(fā)布。

4.7 沙利度胺 屬于免疫調(diào)節(jié)劑，1954年在歐洲上市用于孕婦止吐，但后來發(fā)現(xiàn)其引起胎兒四肢畸形，退出市場，其后發(fā)現(xiàn)該藥免疫調(diào)節(jié)作用在麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑及多發(fā)性骨髓瘤等疾病中有效。其具有抗炎、抗纖維化、抗血管新生、免疫調(diào)節(jié)等[35]作用。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞表面黏附因子，改變黏附因子濃度影響白細(xì)胞外滲抑制炎癥反應(yīng)，還可減少過氧化物與氫氧自由基。已經(jīng)在重癥H1N1病人中有成功使用的報(bào)道，能否運(yùn)用于減輕COVID-19的細(xì)胞因子風(fēng)暴，需要臨床研究證實(shí)。

4.8 間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞具有豐富的成分，作為干細(xì)胞家族的重要成員，除了具有自我更新和多向分化的潛能外，還具有強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，不僅可以抑制T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的異常激活并誘導(dǎo)它們向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群和抗炎型巨噬細(xì)胞分化，還可抑制促炎性細(xì)胞因子分泌，從而減少細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生[36-37]，已經(jīng)在異基因造血干細(xì)胞移植中得到極大的運(yùn)用，可以有效地預(yù)防及治療移植物抗宿主病，修復(fù)受損機(jī)體組織，抑制炎癥因子釋放的功能。重癥COVID-19患者肺、心、肝、腎等都會(huì)受到極大損害，尤其以肺為主，甚至有部分病人后期出現(xiàn)肺纖維化，所以間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以有效阻止炎癥因子風(fēng)暴，還可以改善肺部細(xì)胞微環(huán)境、保護(hù)修復(fù)細(xì)胞、促進(jìn)新生血管發(fā)生，避免COVID-19患者產(chǎn)生不可逆的肺功能損害，嚴(yán)重影響病人后期的生活質(zhì)量。另外間充質(zhì)干細(xì)胞本身具有非常強(qiáng)的病毒抵抗能力，能夠在病毒感染局部幸存并發(fā)揮強(qiáng)大作用。國內(nèi)曾經(jīng)在H7N9禽流感重癥患者治療過程中嘗試應(yīng)用干細(xì)胞療法，發(fā)現(xiàn)對于肺部感染及肺纖維化有良好的治療效果[38]，因此間充質(zhì)干細(xì)胞的諸多功能有望使之成為COVID-19治療的有效手段。

4.9 感染者恢復(fù)期血漿 病毒抗體的產(chǎn)生對病毒的清除至關(guān)重要，但由于COVID-19患者淋巴細(xì)胞受損，加之高齡及有合并基礎(chǔ)疾病難以短時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生有效抗體，這就導(dǎo)致患者的病情急速加重，產(chǎn)生級聯(lián)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，恢復(fù)期血漿含有高效價(jià)抗體，可以協(xié)助機(jī)體清除病毒，讓病人自身能有時(shí)間產(chǎn)生抗體。另一方面，新鮮血漿中含有大量的組織修復(fù)因子等活性成分，小量多次輸注有利于病人受損組織的修復(fù)[39]。恢復(fù)期血漿的獲取存在一定的困難，最后還需進(jìn)行血漿病毒滅活工藝處理，確保恢復(fù)期血漿使用的安全性，已有文獻(xiàn)證實(shí)其是一種有效的治療重癥COVID-19的方法。

4.10 血液凈化 對于已經(jīng)發(fā)生或處于臨界水平的細(xì)胞因子風(fēng)暴，可以采用血液凈化的方法來清除體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子，例如血漿置換、連續(xù)性腎臟替代療法、人工肝聯(lián)合細(xì)胞因子吸附等方法均可以快速改善癥狀。另外還可以通過血液凈化的方式維持患者的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及體液平衡，有利于患者各主要器官功能的恢復(fù)。

4.11 中醫(yī)中藥 已經(jīng)有一些中藥組方可阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，這可能與某些中藥成分如黃芪、人參、山藥等通過對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的調(diào)控從而抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。中醫(yī)對治療上強(qiáng)調(diào)整體觀念，辨證論治，《診療方案》中推薦的處方以及中成藥，如參附注射液能在一定程度上調(diào)控細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子的水平，提高機(jī)體免疫功能，既能降低NF-κB活性、TNF-α及IL-6水平，又能升高CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值。

綜上所述，COVID-19患者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴已被多項(xiàng)研究證實(shí)，是輕癥患者轉(zhuǎn)為重癥、危重癥患者死亡的主要原因，如何有效地使機(jī)體清除病毒，同時(shí)又不至于引起過重的免疫反應(yīng)讓患者受損是一個(gè)重要的課題。首當(dāng)其沖的就是要清除病毒，清除病毒后，體內(nèi)的免疫反應(yīng)就不那么強(qiáng)烈。其次要監(jiān)測體內(nèi)的炎癥指標(biāo)，及時(shí)干預(yù)，避免細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生，一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者預(yù)后，搶救成本極高。再次就是對已經(jīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴，如何減輕其嚴(yán)重程度，修復(fù)受損的組織，特別是肺功能及其他主要臟器的功能恢復(fù)極為重要。只有注意到以上三個(gè)重要環(huán)節(jié)，才能提高COVID-19患者的救治成功率，對其他病原體感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴也有借鑒作用。截止到目前，COVID-19對我們而言，仍然屬于一種新發(fā)傳染病，對于其如何產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，哪些關(guān)鍵細(xì)胞因子值得關(guān)注，仍需要更多深入的研究才能明確，研究結(jié)果有利于臨床采取更有力的干預(yù)措施改善患者的預(yù)后。