兒童腫瘤疾病相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估進(jìn)展

孫 超，吳 繽，陳璐璐，潘 江，支文賢，唐汝澤，朱巧靈，朱國(guó)際，黃順根

（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1.普外科；2.新生兒科；3.感染科，江蘇 蘇州 215003）

營(yíng)養(yǎng)不良指能量、蛋白質(zhì)或其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏或過(guò)量引起機(jī)體發(fā)生異常變化的一種營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，是癌癥患兒的常見(jiàn)并發(fā)癥，研究表明8%～40%的癌癥患兒出現(xiàn)不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良[1-2]。同時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致癌癥患兒預(yù)后不良最重要的因素之一，在白血病患兒治療期間，合并營(yíng)養(yǎng)不良的患兒的預(yù)后更差。因此癌癥患兒診治期間的營(yíng)養(yǎng)不良越來(lái)越受到重視。

1 營(yíng)養(yǎng)不良的定義

兒童腫瘤和成人腫瘤的區(qū)別之一，就是兒童腫瘤治療期間不僅需要改善患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況，還要考慮兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，因此美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)（ASPEN）工作組將兒童營(yíng)養(yǎng)不良定義為“營(yíng)養(yǎng)需求和攝入量之間的不平衡，導(dǎo)致能量、蛋白質(zhì)或微量營(yíng)養(yǎng)素累積不足，可能對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育和其他相關(guān)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響”。這包含5個(gè)重要的方面：人體測(cè)量變量、生長(zhǎng)發(fā)育、慢性營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)不良的病因（包括營(yíng)養(yǎng)不平衡的機(jī)制）和營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)功能狀態(tài)的影響[3]。營(yíng)養(yǎng)不良不僅影響腫瘤患兒的預(yù)后和生長(zhǎng)發(fā)育，在腫瘤的放、化療期間，營(yíng)養(yǎng)不良改變機(jī)體構(gòu)成，引發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)改變，嚴(yán)重的可加重化療藥物毒性問(wèn)題。此外營(yíng)養(yǎng)不良還與放、化療期間感染率增加有關(guān)。

2 營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估

營(yíng)養(yǎng)不良的診斷缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，尤其是早期營(yíng)養(yǎng)不良的診斷往往非常困難。傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法包括：人體測(cè)量、血生化指標(biāo)、臨床檢查和飲食史。人體測(cè)量，包括身長(zhǎng)（0～24 個(gè)月）、身高（大于24 個(gè)月），體重、體重增長(zhǎng)速度、頭圍、中上臂周長(zhǎng)（mid-upper arm circumference,MUAC）、肱三頭肌皮褶厚度，還有一些補(bǔ)充的檢查指標(biāo)，如膝高、臂長(zhǎng)、脛骨長(zhǎng)度等，通過(guò)這些數(shù)值可以進(jìn)一步得出z值。相關(guān)指標(biāo)，如MUAC、體質(zhì)指數(shù)（BMI）的z值可以查閱WHO網(wǎng)站或者利用Peditool.org得出。目前WHO推薦測(cè)量身高、體重及BMI值，相關(guān)測(cè)得值再置入WHO生長(zhǎng)曲線或者數(shù)據(jù)表中，得出對(duì)應(yīng)的年齡別身高（height for age,HFA）、年齡別體重（weight for age, WFA）、理想體重比（weight for height, WFH）、年齡別體質(zhì)指數(shù)（BMI for age, BMI/A），年齡別中上臂周長(zhǎng)（MUAC for age, MUAC/A）百分?jǐn)?shù)或者z值，可根據(jù)z值來(lái)確定患兒是否存在發(fā)育遲緩和營(yíng)養(yǎng)不良。z值是指在一組符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差，z值為－1～－1.99評(píng)估為輕度，－2～－2.99評(píng)估為中度，≤－3評(píng)估為重度。在生長(zhǎng)發(fā)育的比較中，z值相較于傳統(tǒng)的利用生長(zhǎng)曲線，具有諸多優(yōu)勢(shì)，1.可根據(jù)z值大小來(lái)比較不同年齡、不同性別的研究人群；2.正態(tài)分布曲線的兩端，越接近原點(diǎn)，往往縱坐標(biāo)（百分比）越難以比較，z值可對(duì)這些使用百分?jǐn)?shù)無(wú)法比較的極值進(jìn)行量化比較。這意味著對(duì)于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的患兒，輕微的營(yíng)養(yǎng)改善即可以通過(guò)z值的變化反應(yīng)出來(lái)。各種營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的方法總結(jié)如下。

2.1 人體測(cè)量

2.1.1 BMI：BMI是2 歲以上患兒目前最常用的測(cè)量方法之一。WHO將BMI＜5%定義為營(yíng)養(yǎng)不良。依此標(biāo)準(zhǔn)，Gürlek等[4]對(duì)45 例實(shí)體腫瘤患兒檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在治療的第一個(gè)月內(nèi)，BMI可鑒別其中的15 例患兒存在營(yíng)養(yǎng)不良（33%），在治療第三個(gè)月和第六個(gè)月時(shí)，可分別鑒別11 例（24%）和6 例（13%）。而Garófolo等[5]在127 例腫瘤患兒的研究發(fā)現(xiàn)，BMI在治療的第一個(gè)月診斷率僅為18.9%。類似的，Tazi等[6]研究也證實(shí)了BMI的診斷率相較于MUAC的診斷率更低。同時(shí)，Brinksma等[7]研究發(fā)現(xiàn)BMI在診斷實(shí)體腫瘤患兒是否存在營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，第一個(gè)月BMI值會(huì)下降，在隨后的3 個(gè)月內(nèi)BMI值會(huì)回升，甚至恢復(fù)至正常，這主要?dú)w因于高強(qiáng)度治療期間，患兒可能出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，隨著身高停止增長(zhǎng)，導(dǎo)致BMI比值回升甚至正常，這說(shuō)明BMI在實(shí)體腫瘤患兒的診斷中往往存在偏差。此外，實(shí)體腫瘤患兒往往因腫瘤質(zhì)量巨大，腫瘤切除前后對(duì)整體體重的影響較大，或者化療前后瘤體縮小明顯，基于比值測(cè)量的BMI值很容易受到體重的影響。也有研究基于年齡的BMI比值（BMI/A）, 其z值可以反映營(yíng)養(yǎng)不良。BMI/A的z值升高，提示肥胖型體質(zhì)；－1～－1.9提示輕度營(yíng)養(yǎng)不良，－2～－2.9提示中度營(yíng)養(yǎng)不良，＜－3提示重度營(yíng)養(yǎng)不良。同時(shí)降低的BMI z值則反映低肌肉或瘦弱體型。

2.1.2 WFH：即患兒體重與同等身高的健康兒童的體重比值，也稱為理想身體體重（ideal body weight），作為診斷小兒營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)，能夠早期發(fā)現(xiàn)患兒處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。WFH＜90%提示營(yíng)養(yǎng)不良。Gürlek G?k?ebay等[4]比較了45 例實(shí)體腫瘤患兒在治療第一、三、六個(gè)月時(shí)，WFH診斷率分別為47%、24%和18%，較BMI的33%（第一個(gè)月）有明顯的提高（P值為0.003），這提示W(wǎng)FH對(duì)急性營(yíng)養(yǎng)不良的診斷具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Wieringa等[8]通過(guò)篩查4 381 例兒童，同樣證實(shí)了相較于MUAC，WFH z值能夠診斷出更多的營(yíng)養(yǎng)不良兒童。這里需要注意的是，WFH比值的參照是正常人群的體重，這里的正常人群體重是依據(jù)大容量樣本測(cè)算的平均值，該樣本本身可能納入了少量的可能本身就存在營(yíng)養(yǎng)不良的兒童。這可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確。其次WFH同時(shí)依賴于精確測(cè)量，稍有誤差都可能會(huì)顯著改變結(jié)果，有時(shí)需要兩人同時(shí)進(jìn)行測(cè)量，以避免測(cè)量誤差。同時(shí)需要謹(jǐn)慎評(píng)估身高或身長(zhǎng)，因?yàn)閃FH是比值關(guān)系，高瘦或者矮胖的患兒均易致誤診。WFH z值不能較好地反映身體的組成成分的變化情況。有研究證實(shí)WFH z值的降低程度可以提示營(yíng)養(yǎng)不良和發(fā)育遲緩[9]，有研究以WFH z值的降低程度來(lái)劃分營(yíng)養(yǎng)不良嚴(yán)重程度，降低1 分以內(nèi)考慮輕度營(yíng)養(yǎng)不良，降低2 分，考慮中度營(yíng)養(yǎng)不良，降低3 分考慮為重度營(yíng)養(yǎng)不良。這種以z值前后的變化量來(lái)評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)不良，適用的年齡最低可到1 個(gè)月大的患兒。但是是否按照1分值來(lái)作為嚴(yán)重程度的閾值，仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1.3 MUAC：即測(cè)量?jī)和猩媳壑荛L(zhǎng)，適用于6～60 個(gè)月的兒童營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)，對(duì)于大于5 歲的兒童也同樣適合，是公認(rèn)的反映營(yíng)養(yǎng)不良的較好指標(biāo)[10]。研究證明腹腔占位患兒的MUAC變化較其他部位腫瘤患兒更顯著，因而尤其適用于腹腔內(nèi)實(shí)體腫瘤患兒的營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)。國(guó)際兒童腫瘤協(xié)會(huì)（international society of pediatric oncology, SIOP）推薦6～60 個(gè)月的患兒監(jiān)測(cè)MUAC變化，小于12.5 cm考慮急性營(yíng)養(yǎng)不良，小于11.0 cm考慮嚴(yán)重的急性營(yíng)養(yǎng)不良。若年齡大于5 歲的腫瘤患兒，MUAC小于5%，或者M(jìn)UAC基于年齡或性別的z值＜－2則提示營(yíng)養(yǎng)不良[11]。Garófolo等[5]報(bào)告了127 例腫瘤患兒在第一個(gè)月治療期間，利用WFH和BMI診斷營(yíng)養(yǎng)不良的診斷率為18.9%，而MUAC的診斷率可以提高至35.4%。Viani等[12]報(bào)告1 例6 歲腹腔巨大占位的腫瘤患兒，在對(duì)其營(yíng)養(yǎng)評(píng)估時(shí)，發(fā)現(xiàn)體重18.5 kg，身高119 cm，BMI/A z值為－1.67，但是該患兒的MUAC測(cè)得值為105 cm（z值＜－3）。根據(jù)該患兒的實(shí)際測(cè)算，盡管BMI提示患兒存在輕度營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，但是依據(jù)MUAC診斷標(biāo)準(zhǔn)卻可以判斷該患兒存在重度的營(yíng)養(yǎng)不良。這提示對(duì)于腹腔占位的患兒，往往瘤體質(zhì)量巨大，MUAC更加適合監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，并能更有效地反映患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況。MUAC與BMI相關(guān)聯(lián)，亦能反映身體構(gòu)成，因此WHO建議MUAC在全球推廣[13]。MUAC獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在于其經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、易于推廣，臨床醫(yī)生經(jīng)過(guò)培訓(xùn)即可以操作，且柔性標(biāo)尺即可以精確到0.1 cm。MUAC的不足之處在于對(duì)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良合并發(fā)育遲緩的患兒，其診斷價(jià)值一般。Bouma等[14]認(rèn)為對(duì)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的患兒，如果體重有所增加，但實(shí)際上仍發(fā)育遲緩，MUAC并不能有效地反映出發(fā)育遲緩。

2.1.4 HFA：HFA相較于MUAC，被認(rèn)為能夠更好地鑒定早期發(fā)育遲緩，根據(jù)HFA z 值，當(dāng)≤－2時(shí)診斷為發(fā)育遲緩，≤－3時(shí)為嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，－2～－2.99認(rèn)為是中度營(yíng)養(yǎng)不良。HFA有助于指導(dǎo)臨床及時(shí)干預(yù)發(fā)育遲緩，尤其是對(duì)2 歲以內(nèi)的患兒，對(duì)兒童的早期認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育有益。具體z值的閾值仍需要大樣本來(lái)探討[15]。

2.1.5 日常飲食攝入量（percentage dietary intake）：日常飲食攝入量，可以作為輕度營(yíng)養(yǎng)不良較好的補(bǔ)充指標(biāo)，Bouma等[14]認(rèn)為：如果兒童的WFH z值或者M(jìn)UAC z值介于－1至－1.99之間，但該患兒的日常攝入量較前無(wú)明顯改變，且無(wú)其他營(yíng)養(yǎng)不良體征，那么可以考慮無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良。因此如果WFH或者M(jìn)UAC z值介于－1至－1.99之間，在考慮輕度營(yíng)養(yǎng)不良之前，最好額外加用一項(xiàng)指標(biāo)，比如食納差、體重減輕、存在基礎(chǔ)疾病或生長(zhǎng)發(fā)育緩慢等。再診斷營(yíng)養(yǎng)不良，可能更加準(zhǔn)確，避免將一部分正常的身體消瘦的兒童誤診為輕度營(yíng)養(yǎng)不良。實(shí)際上，正常人群中，發(fā)育正常但體型消瘦的兒童可能占整個(gè)健康兒童群體的13.6%[5]。

2.1.6 握力（grip strength）：握力檢查被認(rèn)為能夠很好地反映兒童的營(yíng)養(yǎng)狀況，握力檢查簡(jiǎn)單易行、結(jié)果穩(wěn)定可靠，尤其是對(duì)肥胖患兒[16]，其可以通過(guò)握力大小來(lái)反映機(jī)體內(nèi)實(shí)際肌肉組織的比例和功能。因而受到研究者的重視，但也存在一定主觀性和配合的問(wèn)題，需要引導(dǎo)和教育的支持，且目前此方面研究偏少，NHANES data是少有的公認(rèn)的握力參考數(shù)據(jù)庫(kù)之一，目前可供研究者使用[17]。

2.1.7 體重增長(zhǎng)速度（percent weight gain velocity）和體重?fù)p失量（percentage weight loss）：體重增長(zhǎng)速度，其適用于2 歲以內(nèi)患兒，規(guī)定少于75%的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)體重增量為輕度營(yíng)養(yǎng)不良，少于50%的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)體重增量為中度營(yíng)養(yǎng)不良，少于25%的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)體重增量為重度營(yíng)養(yǎng)不良[18]。體重?fù)p失量，適用于2～20 歲病人，體重減輕5%左右視為輕度營(yíng)養(yǎng)不良，體重減輕7.5%左右視為中度營(yíng)養(yǎng)不良，體重減輕10%左右視為重度營(yíng)養(yǎng)不良[18]。體重?fù)p失量與體重增長(zhǎng)速度可以作為對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良診斷的輔助指標(biāo)，正如前文所說(shuō)，對(duì)懷疑營(yíng)養(yǎng)不良，或考慮輕度營(yíng)養(yǎng)不良的兒童，應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合這些輔助指標(biāo)，來(lái)確定是否真實(shí)存在營(yíng)養(yǎng)不良。

2.2 機(jī)體構(gòu)成的檢測(cè) 癌癥治療影響能量代謝，改變機(jī)體內(nèi)肌肉和脂肪的比例，測(cè)量脂肪含量的方法包括MUAC、雙能X線吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry, DXA）、生物電阻抗分析以及CT等檢查[19]。生物電阻抗分析利用電流通過(guò)機(jī)體內(nèi)水、脂肪組織及非脂肪組織而改變電流的大小來(lái)反映營(yíng)養(yǎng)狀況，具有易操作、可床邊施行、迅速、簡(jiǎn)便、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，但是準(zhǔn)確性一般，且不適用于肥胖患兒[20]。DXA可以準(zhǔn)確地測(cè)量機(jī)體內(nèi)脂肪含量、肌肉組織及骨質(zhì)情況，相對(duì)于CT而言，其輻射較低，亦可以直觀反映機(jī)體構(gòu)成，價(jià)格也更加便宜，因而在國(guó)外被廣泛運(yùn)用，但其準(zhǔn)確性不及CT或MRI。

2.3 生化指標(biāo) 生化指標(biāo)可以反映機(jī)體的蛋白質(zhì)水平（白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、肌酐）、器官功能（尿素、肝功能酶譜）、骨質(zhì)（鈣水平、維生素D、鎂水平）及炎癥反應(yīng)（CRP）等[21]。肝腎功能中白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及肌酐反映機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)生成情況。例如，白蛋白小于32 g/L，可以反映營(yíng)養(yǎng)狀況，但易受炎癥反應(yīng)及肝功能影響。一項(xiàng)對(duì)40 例低白蛋白的腫瘤患兒的研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白可以預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)不良，盡管這些患兒并沒(méi)有明顯的體重減輕[22]。另有一項(xiàng)研究，對(duì)1 500例確診腫瘤的兒童，低白蛋白和MUAC結(jié)合在一起共同診斷營(yíng)養(yǎng)不良的準(zhǔn)確性由45%升至59%[23]。Elhasid等[24]監(jiān)測(cè)50 例實(shí)體腫瘤患兒，發(fā)現(xiàn)只有2.7%患兒表現(xiàn)為低蛋白血癥，但是有36%的患兒的前白蛋白水平明顯下降，這提示前白蛋白對(duì)實(shí)體腫瘤患兒的營(yíng)養(yǎng)不良具有重要意義。而Gürlek G?k?ebay等[4]對(duì)45 例新診斷腫瘤的患兒研究，發(fā)現(xiàn)在第一個(gè)月、第三個(gè)月和第六個(gè)月，所有45 例腫瘤患兒均出現(xiàn)前白蛋白水平低于正常值，但是這并不能直接確定營(yíng)養(yǎng)不良，此外在營(yíng)養(yǎng)不良患兒中，他們第三個(gè)月時(shí)前白蛋白和第六個(gè)月時(shí)的白蛋白水平有明顯下降。這些指標(biāo)被認(rèn)為與炎癥有關(guān)，而非營(yíng)養(yǎng)狀況改變有關(guān)，多數(shù)學(xué)者目前已認(rèn)識(shí)到白蛋白、前白蛋白在診斷營(yíng)養(yǎng)不良方面并不具備較好的敏感性和特異性[25-26]。

2.4 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表 為了更好地診斷營(yíng)養(yǎng)不良，Bouma等[27]提出密西根營(yíng)養(yǎng)不良診斷工具（MTool），以幫助診斷營(yíng)養(yǎng)不良。核心的觀念是，營(yíng)養(yǎng)不良的診斷不能依賴于單一指標(biāo)，應(yīng)多指標(biāo)共同監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，確定是否營(yíng)養(yǎng)不良的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該選取診斷最嚴(yán)重的指標(biāo)。同時(shí)該方法還建議綜合考慮患兒的營(yíng)養(yǎng)不良，包括體重的變化、日常飲食的改變等。Murphy等[28]提出了小兒腫瘤營(yíng)養(yǎng)篩查工具（SCAN），被認(rèn)為是一種簡(jiǎn)單、快速的方法，通過(guò)詢問(wèn)6個(gè)問(wèn)題（1.患兒知否有高危癌癥？1 分；2.患兒目前是否正在接受化療治療？1 分；3.患兒最近是否存在胃腸道有關(guān)的癥狀？2 分；4.過(guò)去一周患兒的經(jīng)口攝入量是否不足？2 分；5.患兒過(guò)去一個(gè)月是否有體重減輕？2 分；6.患兒是否存在營(yíng)養(yǎng)不良的跡象，如消瘦、水腫、皮膚干燥、微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏等？2 分），并對(duì)這六個(gè)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)分和匯總，大于3 分作為營(yíng)養(yǎng)不良的診斷閾值時(shí)，診斷癌癥患兒營(yíng)養(yǎng)不良的敏感性為100%，特異性為39%，準(zhǔn)確性為0.90。該方法具有敏感性高的特點(diǎn)，在營(yíng)養(yǎng)不良早期即可診斷，為盡早干預(yù)營(yíng)養(yǎng)不良提供診斷依據(jù)。

3 展望

隨著人們對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良認(rèn)識(shí)的逐漸深入，惡性腫瘤患兒的營(yíng)養(yǎng)不良與炎癥感染、免疫耐受、化療藥物反應(yīng)、生長(zhǎng)發(fā)育及腫瘤預(yù)后的關(guān)系也愈發(fā)受到重視。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，癌癥患兒的營(yíng)養(yǎng)不良，尤其是發(fā)病及治療早期的診斷和評(píng)估仍有爭(zhēng)議，仍缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)和多中心前瞻性研究的支持。未來(lái)在廣大醫(yī)務(wù)工作者的不懈努力下，有望盡快規(guī)范營(yíng)養(yǎng)不良的定義和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步明確各種評(píng)估手段在不同人群中的診斷價(jià)值，促進(jìn)制定新型兒童癌癥診療策略，從而進(jìn)一步改善癌癥患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后和生存質(zhì)量。