網(wǎng)膜素-1與缺血性腦卒中相關(guān)關(guān)系的研究進(jìn)展

劉 璐，畢鵬翔，董 妍，郭艷芹，姚麗群，羅海龍

（1.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157000）

缺血性腦卒中是目前最常見(jiàn)的腦卒中類型，占所有卒中病例的70%～90%，是全球第二大常見(jiàn)的死亡原因，也是導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾的主要原因[1]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織（尤其是白色脂肪組織）是一種非?；钴S的內(nèi)分泌器官，它分泌多種具有生物活性的信號(hào)分子，統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子或脂肪因子，包括激素和活性因子[2]。網(wǎng)膜素-1（omentin-1）是一種由內(nèi)臟脂肪組織釋放的脂肪細(xì)胞因子，與代謝綜合征、糖尿病和高血壓、卒中有關(guān)[3]。本文旨在說(shuō)明omentin-1在缺血性腦卒中的病因?qū)W、危險(xiǎn)因素、嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)研究。

1 Omentin-1概述

Omentin-1，也被稱為intelectin-1，最初被鑒定為一種可溶性半乳呋喃糖結(jié)合凝集素。Omentin-1形成二硫鍵連接和N-糖基化三聚體。具有兩種高度同源的亞型，即omentin-1和omentin-2。Omentin-1是人體血漿中主要的循環(huán)亞型[1,3]。Omentin-1主要在內(nèi)臟脂肪基質(zhì)血管細(xì)胞中表達(dá)，但也在肺、心、胎盤和卵巢組織中表達(dá)[1]。作為一種新型的脂肪因子，omentin-1具有抗細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗炎等作用[3]。臨床研究表明，omentin-1可作為肥胖、代謝紊亂（包括胰島素抵抗、糖尿病和代謝綜合征）以及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標(biāo)志物。

2 Omentin-1與缺血性卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1 高血壓 高血壓是心腦血管疾病最常見(jiàn)和已知的危險(xiǎn)因素，是一種與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)的疾病，與一些脂肪因子和促抗炎細(xì)胞因子有關(guān)[4]。其中，在Kazama等[5]的研究中首次證實(shí)了omentin-1抑制平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell, SMC）遷移和血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)。其一，證明omentin-1通過(guò)NOX/O2-/p38/HSP27途徑阻止血小板源生長(zhǎng)因子-BB（platelet-derived growth factor BB, PDGF-BB）誘導(dǎo)的SMC遷移，這至少部分是omentin-1抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生的原因。其二，由于SMC炎癥對(duì)血管新生內(nèi)膜的形成也很重要，omentin-1在SMC中具有抗炎作用，omentin-1可能通過(guò)抗炎機(jī)制阻止新生內(nèi)膜的形成。Omentin-1抑制PDGF-BB誘導(dǎo)NOX激活。Omentin-1通過(guò)抑制NOX激活抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF- α）誘導(dǎo)的SMC炎癥反應(yīng)。以上說(shuō)明了通過(guò)SMC遷移的血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)是慢性高血壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵過(guò)程之一?？紤]到肥胖患者血中omentin-1水平的降低，提示omentin-1可能是一種很好的保護(hù)脂肪細(xì)胞因子，可以對(duì)抗肥胖相關(guān)的心血管疾病，包括高血壓。所以，omentin-1可能通過(guò)與抗炎和促炎細(xì)胞因子，微量元素和氧化應(yīng)激途徑的復(fù)雜相互作用參與高血壓的發(fā)生及發(fā)展。

2.2 心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是導(dǎo)致缺血性腦卒中的主要病因之一。在Tao等[6]的研究中首次研究了omentin-1與心房顫動(dòng)相關(guān)性。首先，在研究中提出與健康的對(duì)照組相比，心房顫動(dòng)患者omentin-1濃度降低。與持續(xù)性心房顫動(dòng)患者和陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者相比，永久性心房顫動(dòng)患者omentin-1濃度較低。與陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者相比，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者omentin-1濃度明顯降低。心房顫動(dòng)患者omentin-1濃度與左心房直徑呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明omentin-1濃度與心房顫動(dòng)和心房重塑有關(guān)。其次，炎癥是心房顫動(dòng)發(fā)生的潛在機(jī)制之一，心房顫動(dòng)患者的循環(huán)炎癥指標(biāo)升高。推測(cè)omentin-1通過(guò)抑制炎癥參與心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制。其中，omentin可抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞血管炎癥。這些炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的發(fā)展和復(fù)發(fā)。最后，omentin-1可能通過(guò)抑制肥胖或調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝對(duì)心房顫動(dòng)的發(fā)展和持續(xù)有保護(hù)作用。所以，omentin-1可能通過(guò)心房重塑、脂質(zhì)代謝以及抗炎機(jī)制等影響心房顫動(dòng)，從而影響缺血性腦卒中。

2.3 糖尿病 在過(guò)去幾十年里，世界大多數(shù)地區(qū)2型糖尿病的患病率大幅增加。糖尿病患者更容易發(fā)生心腦血管并發(fā)癥[7]。2型糖尿病中促炎性脂肪因子與保護(hù)性脂肪因子的平衡被破壞，可視為脂肪組織功能障礙，部分促進(jìn)了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。其中，omentin-1被認(rèn)為是2型糖尿病患者內(nèi)皮功能的一種新的生物標(biāo)志物[8]，作為2型糖尿病患者血管功能障礙的有用生物標(biāo)志物。在不同性別及年齡段的人群，omentin-1水平是不同的。例如，在糖耐量受損和2型糖尿病患者以及患有多囊卵巢綜合征的超重胰島素抵抗婦女中，觀察到omentin-1水平的降低。與無(wú)胰島素抵抗的肥胖兒童相比，患有胰島素抵抗的肥胖兒童血清網(wǎng)膜蛋白水平較低[9-10]。目前還沒(méi)有關(guān)于2型糖尿病青少年中的omentin-1的數(shù)據(jù)[11]。在分子機(jī)制上，可知omentin-1可以調(diào)節(jié)胰島素的功能[12]。Omentin-1已經(jīng)被證明可以增加胰島素敏感性和增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的Akt-磷酸化（Akt phosphorylation）和脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取[3]。高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵起始因素。在Liu等[8]的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)omentin-1通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，通過(guò)激活A(yù)MPK/PPARδ通路增加NO的產(chǎn)生，從而保護(hù)高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙。而且，Liang等[7]提出提高血液中omentin-1水平可能是治療糖尿病心血管疾病的一種新的治療策略。需要更多的實(shí)驗(yàn)研究和大規(guī)模的前瞻性臨床研究來(lái)闡明omentin-1在2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的實(shí)用價(jià)值。總體來(lái)講，omentin-1濃度降低可能是妊娠期糖尿病和2型糖尿病的重要指標(biāo)。需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)，并評(píng)估omentin-1濃度在1型糖尿病中的作用。

2.4 肥胖 肥胖是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，是血栓栓塞性疾病、高血壓、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病和心力衰竭的危險(xiǎn)因素[13]。肥胖患者的脂肪組織可以產(chǎn)生多種促炎因子（leptin，chemerin，resistin），同時(shí)抑制抗炎脂肪因子（如adiponectin和omentin-1）的分泌[2,14-15]。一些研究數(shù)據(jù)說(shuō)明，與瘦人相比，肥胖和超重人群中omentin-1的濃度以及omentin-1基因表達(dá)水平顯著降低[6]。Omentin-1濃度與BMI、腰圍呈負(fù)相關(guān)。在減重和有氧訓(xùn)練后，omentin-1濃度顯著升高。Omentin-1的功能是作為一種脂肪因子，減輕血管炎癥。從分子機(jī)制上解釋，omentin-1通過(guò)AMPK/eNOS信號(hào)通路抑制JNK活化，從而抑制體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[16]。Omentin-1可能通過(guò)抗炎機(jī)制調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的代謝和心血管疾病[17]?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，omentin-1是肥胖相關(guān)代謝和心血管疾病的有用生物標(biāo)志物。肥胖患者中omentin-1的水平降低[13]，可能是其內(nèi)皮功能障礙的早期標(biāo)志[18]。而且還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明介導(dǎo)omentin-1心血管保護(hù)作用的受體介導(dǎo)的信號(hào)事件，以及使用小鼠遺傳模型研究omentin-1在肥胖并發(fā)癥調(diào)控中的體內(nèi)作用[17]。

2.5 血脂 Omentin-1水平與血脂異常呈負(fù)相關(guān)。其中在Zhou等[19]的研究中，omentin-1濃度和高密度脂蛋白、總膽固醇水平呈正相關(guān)，和高脂血癥、BMI呈負(fù)相關(guān)。其在調(diào)節(jié)膽固醇合成中的作用可能是AMPK被激活的結(jié)果，AMPK是內(nèi)源性膽固醇合成的強(qiáng)抑制劑[20]。此外，Panagiotou等[21]沒(méi)有證實(shí)在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的人群中omentin-1與高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平之間的關(guān)系。因此，omentin-1與血脂的相互關(guān)系在不同人群中仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 Omentin-1對(duì)缺血性腦卒中相關(guān)關(guān)系

3.1 Omentin-1與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系 缺血性腦卒中通常由急性血栓形成引起，急性血栓形成是由不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或血管狹窄引起的。Omentin-1可能是預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的生物標(biāo)志物。在Xu等[1]的研究中證明缺血性腦卒中患者中，較高的omentin-1水平與頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定呈負(fù)相關(guān)，但與中度-重度頸動(dòng)脈狹窄或閉塞無(wú)關(guān)。動(dòng)脈血管易損區(qū)內(nèi)皮內(nèi)膜的功能障礙可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的病理生物學(xué)[3]。Chen等[12]的研究結(jié)果可知omentin-1避免了游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）增殖和移動(dòng)能力受損。它降低了HUVECs對(duì)損傷的反應(yīng)，并抑制了FFA誘導(dǎo)的HUVECs的促炎狀態(tài)，降低了損傷后HUVECs上THP-1細(xì)胞的數(shù)量，抑制了FFA誘導(dǎo)的HUVECs促炎癥反應(yīng)。omentin-1可部分改善FFA誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的能力及其作為抗動(dòng)脈粥樣硬化脂肪細(xì)胞因子的潛在作用。細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1）表達(dá)水平在動(dòng)脈粥樣硬化病變中增加。單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）可以在病變中募集和積聚單核細(xì)胞，并加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。同樣，在Chen等[12]的研究中棕櫚酸（palmitic acid,PA）（體內(nèi)代表性的FFA）處理可抑制HUVECs的增殖和遷移能力。這些能力可能會(huì)促進(jìn)單細(xì)胞內(nèi)膜修復(fù)，對(duì)于血管內(nèi)皮完整性至關(guān)重要。與PA處理相比，omentin-1共同處理增加了S和G2細(xì)胞的比例，從而刺激了HUVECs分裂。HUVECs單獨(dú)暴露于PA后，ICAM-1和MCP-1的表達(dá)水平也被上調(diào)。Omentin-1還挽救了PA誘導(dǎo)的HUVECs遷移能力受損。以上提示，omentin-1通過(guò)影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性、動(dòng)脈狹窄、內(nèi)膜厚度參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，以及從分子機(jī)制上解釋了omentin-1可能有助于維持血管內(nèi)皮完整性，抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的移動(dòng)與增殖，抑制促炎反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化病變的增加。并且，omentin-1可通過(guò)AMPK/Akt信號(hào)通路減輕動(dòng)脈鈣化[22]。Watanabe等[23]也首次提出omentin-1可能是動(dòng)脈粥樣硬化的一種新的治療靶點(diǎn)。因此，omentin-1可以通過(guò)斑塊的完整性、動(dòng)脈的狹窄程度、血管內(nèi)皮完整性、改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷能力、減輕動(dòng)脈鈣化，影響動(dòng)脈粥樣硬化形成與發(fā)展，且可以作為動(dòng)脈粥樣硬化的一種新的治療靶點(diǎn)。

3.2 Omentin-1與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度的關(guān)系 在嚴(yán)重程度方面，急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）患者入院時(shí)omentin-1水平明顯較低[24]。低水平的omentin-1與腦卒中嚴(yán)重程度有關(guān)（由NIHSS和梗死面積定義）[3]。Omentin-1水平與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[25]。

3.3 Omentin-1與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系 一些脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、視黃醇結(jié)合蛋白4和白介素-6已被發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是預(yù)測(cè)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和功能預(yù)后的生物標(biāo)志[3]。在預(yù)后方面，早期預(yù)測(cè)預(yù)后可改變腦卒中治療策略和改變卒中結(jié)局。在Wu等[3]的研究中表明低水平omentin-1可能是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)不良中風(fēng)結(jié)果。且低水平omentin-1可能通過(guò)血管舒張、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗、糖代謝異常和炎癥反應(yīng)等途徑參與功能不良結(jié)局的發(fā)生。此外，omentin-1可顯著提高NIHSS評(píng)分的預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。高水平omentin-1（＞43.10 ng/mL）與動(dòng)脈粥樣硬化性ACI后90 d不良的功能預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[24]。缺血性腦卒中患者中，高水平omentin-1與功能不良的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[26]。Omentin-1可能是預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者不良功能結(jié)果的生物標(biāo)志物[26]。但omentin-1對(duì)腦卒中預(yù)后的作用機(jī)制有待進(jìn)一步論證。在死亡率方面，在缺血性卒中患者中，高omentin-1與降低1 年死亡率相關(guān)[27]?？傊?，omentin-1可能是判斷中風(fēng)及其嚴(yán)重程度及預(yù)后的有希望的指標(biāo)。

4 展望

國(guó)內(nèi)國(guó)外有一些關(guān)于omentin-1的相關(guān)報(bào)道，其與代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管病等均有關(guān)系。Omentin-1可能對(duì)卒中有有益的作用，在缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預(yù)后的各個(gè)階段均起到重要作用，并且在這方面可以潛在地用作生物標(biāo)志物、藥物、靶標(biāo)。