甲狀腺激素對2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者胰島素抵抗的作用

于 姍

（聊城市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 聊城，252600）

近年來，由于人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變、人口老齡化的加劇，2 型糖尿病的患者數(shù)在不斷增加，已成為損害人們健康的重要慢性疾病[1-2]。氧化應(yīng)激會造成胰島β 細胞受損，導(dǎo)致細胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感信號通路激活，促使胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗，最終出現(xiàn)2 型糖尿病[3]。2 型糖尿病患者的血糖水平若是沒有得到良好的治療以及管理，容易導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病酮癥酸中毒等，同時也可能誘發(fā)心血管疾病[4]。甲狀腺和胰島均屬于人體重要的內(nèi)分泌器官，內(nèi)分泌激素水平會對其功能產(chǎn)生影響。臨床認為糖尿病同甲狀腺疾病存在一定的關(guān)聯(lián)，糖尿病患者中甲狀腺功能異常比例在12.5%～51.6%，同非糖尿病患者相比更容易出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病[5]。亞臨床甲狀腺功能減退是指血清游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平正常而血清促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平升高的病癥，高TSH 水平同機體氧化應(yīng)激相關(guān)，會導(dǎo)致糖尿病患者的胰島功能損傷加重。臨床上多采用甲狀腺激素替代療法為2 型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退進行治療，本研究擬觀察甲狀腺激素對該病患者胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2020年12月在聊城市第二人民醫(yī)院就診的2 型糖尿病患者120 例，分為三組，即亞甲減輕度組、亞甲減重度組、正常組。所有患者均在自愿的前提下簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的醫(yī)學(xué)研究倫理原則。本研究經(jīng)聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準后開展。

正常組50 例中，男性20 例，女性30 例；年齡48～77歲，平均年齡（64.10±4.46）歲；病程1.10～9.60年，平均病程（6.25±1.76）年；體質(zhì)量指數(shù)18.01～29.62 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.11±2.36）kg/m2。

亞甲減輕度組35 例中，男性14 例，女性21 例；年齡49～78 歲，平均年齡（64.26±4.59）歲；病程1.20～9.50年，平均病程（6.21±1.72）年；體質(zhì)量指數(shù)18.30～29.83 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.22±2.42）kg/m2。

亞甲減重度組35 例中，男性13 例，女性22 例；年齡48～80 歲，平均年齡（64.42±4.70）歲；病程1.41～9.82年，平均病程（6.28±1.80）年；體質(zhì)量指數(shù)18.51～29.92 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.28±2.48）kg/m2。組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者均滿足臨床診斷標準；②2 型糖尿病病程在10年以內(nèi)者；③無原發(fā)或繼發(fā)甲狀腺疾病者；④臨床資料完整者。

診斷標準：2 型糖尿病符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中的有關(guān)診斷標準；亞臨床甲狀腺功能減退滿足《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[7]中相關(guān)診斷標準，亞甲減輕度標準：TSH 為4.2～10.0 mU/L，亞甲減重度為TSH≥10.0 mU/L。

排除標準：①1 型糖尿病或特殊類型糖尿病患者；②存在嚴重糖尿病急性并發(fā)癥者；③存在嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤者；④存在急慢性感染者；⑤近1 個月存在外傷史、重大手術(shù)史者；⑥存在服用可能影響甲狀腺功能的藥物或存在其他可能影響甲狀腺功能的疾病者。

1.3 方法

檢測方法：所有患者在檢查前禁食8 h，采集患者的空腹靜脈血6 mL，以3 000 r/min 的速度離心10 min，分離出上層清液，應(yīng)用全自動生化分析儀測定空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。應(yīng)用全自動糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白（HbA1C）。應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定甲狀腺功能、空腹胰島素（FINS）、空腹C 肽。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5；胰島β 細胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/FPG-3.5（%）。在進食2 h 后測定餐后2 h 血糖（2 h PG）。

所有患者均進行常規(guī)降糖治療，如口服降糖藥物或胰島素皮下注射。入組后，亞甲減輕度組實施對癥治療；亞甲減重度組患者使用左甲狀腺素鈉片[生產(chǎn)企業(yè)：默克制藥（江蘇）有限公司，國藥準字H20227080，規(guī)格：50 ug×100 片]治療，50 μg/次，口服，1 次/d，根據(jù)病情調(diào)整劑量，每隔2～4 周增加25～50 μg，最大劑量控制在100 μg/d。在治療24 周后再對上述指標以同樣的方法進行檢測。

1.4 觀察指標

觀察各組的血糖水平、血脂指標、FINS、空腹C 肽、胰島功能、TSH 水平。

比較亞甲減輕度組、亞甲減重度組患者中TSH 水平＞10 mIU/L、≤10 mIU/L 時的左心室功能，應(yīng)用超聲心動圖對左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）、左心室舒張早期二尖瓣口血液流速/左心室舒張末期流速比值（E/A）。

對TSH 與臨床指標的相關(guān)性進行分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

運用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料表示為（±s），行t 檢驗；計數(shù)資料表述為[n（%）]，行χ2檢驗；應(yīng)用Pearson 法進行相關(guān)性分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床檢測指標比較

三組之間FPG 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；亞甲減重度組的TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG、TSH 高于亞甲減輕度組和正常組，空腹C 肽、HOMA-β 低于亞甲減輕度組和正常組，亞甲減輕度組的TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG 及TSH 高于正常組，空腹C 肽、HOMA-β 低于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組臨床檢測指標比較 （±s）

表1 三組臨床檢測指標比較 （±s）

組別例數(shù)FPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS（uIU/mL）正常組508.96±2.414.30±1.050.95±0.302.16±0.5518.62±4.33亞甲減輕度組359.20±2.555.31±1.201.47±0.423.20±0.7923.20±5.76亞甲減重度組359.38±2.656.10±1.562.12±0.564.18±0.8726.42±6.40 t/P正常組與亞甲減輕度組0.441/0.6604.114/0.0016.663/0.0017.161/0.0014.185/0.001 t/P正常組與亞甲減重度組0.759/0.4506.363/0.00112.458/0.00113.112/0.0016.707/0.001 t/P亞甲減輕度組與亞甲減重度組0.290/0.7732.375/0.0205.494/0.0014.934/0.0012.212/0.030

續(xù)表1 三組臨床檢測指標比較 （±s）

續(xù)表1 三組臨床檢測指標比較 （±s）

組別例數(shù) 空腹C 肽（ng/mL）HbA1C（%）HOMA-IRHOMA-β（%） 2 h PG（mmol/L）TSH（mIU/L）正常組500.50±0.126.45±1.131.40±0.3877.65±10.209.36±1.221.84±0.45亞甲減輕度組350.38±0.088.86±1.622.01±0.6470.52±7.9512.20±2.357.42±1.38亞甲減重度組350.21±0.0610.45±2.072.87±0.8162.43±6.2714.41±2.6415.63±3.24 t/P正常組與亞甲減輕度組5.163/0.0018.086/0.0015.502/0.0013.387/0.0017.271/0.00126.693/0.001 t/P正常組與亞甲減重度組13.174/0.00111.458/0.00111.210/0.0017.653/0.00111.859/0.00129.763/0.001 t/P亞甲減輕度組與亞甲減重度組10.057/0.0013.579/0.0014.929/0.0014.727/0.0013.699/0.00113.792/0.001

2.2 治療后亞甲減輕、重度組臨床檢測指標的比較

經(jīng)過24 周治療后，亞甲減輕度組的FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG、TSH 低于亞甲減重度組，空腹C 肽、HOMA-β 高于亞甲減重度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療后亞甲減輕、重度組臨床檢測指標的比較 （±s）

表2 治療后亞甲減輕、重度組臨床檢測指標的比較 （±s）

組別例數(shù) FPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS（uIU/mL）亞甲減輕度組355.40±0.483.82±0.451.30±0.412.47±0.5216.21±2.46亞甲減重度組355.89±0.654.60±0.581.72±0.532.99±0.6019.52±2.81 t 3.5886.2863.7083.8755.243 P 0.0010.0010.0010.0010.001

續(xù)表2 治療后亞甲減輕、重度組臨床檢測指標的比較 （±s）

續(xù)表2 治療后亞甲減輕、重度組臨床檢測指標的比較 （±s）

組別例數(shù)空腹C 肽（ng/mL）HbA1C（%）HOMA-IRHOMA-β（%） 2 h PG（mmol/L）TSH（mIU/L）亞甲減輕度組351.53±0.375.20±0.710.75±0.1186.52±8.326.35±1.162.20±0.57亞甲減重度組351.02±0.205.84±0.861.06±0.1875.63±7.227.04±1.203.16±0.68 t 7.1743.3958.6945.8482.4466.401 P 0.0010.0010.0010.0010.0170.001

2.3 亞甲減輕、重度組不同TSH 水平左心室功能比較

亞甲減輕、重度組患者中，TSH 水平＞10 mIU/L 的患者左心室功能較≤10 mIU/L 的患者左心室功能差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 亞甲減輕、重度組不同TSH 水平患者的左心室功能比較 （±s）

表3 亞甲減輕、重度組不同TSH 水平患者的左心室功能比較 （±s）

組別LVEF（%）LVFS（%）E/A TSH＞10 mIU/L55.45±7.9534.10±3.180.60±0.12 TSH≤10 mIU/L60.48±8.2040.75±4.070.90±0.22 t 3.68510.77210.016 P 0.0010.0010.001

2.4 相關(guān)性分析

亞甲減輕、重度組70 例患者中，TSH 水平同F(xiàn)PG、TC、TG、LDL-C、FINS、HbA1C、HOMA-IR、2 h PG 呈正相關(guān)（P＜0.05），同空腹C 肽、HOMA-β 呈負相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表4 TSH 同臨床指標的相關(guān)性

3 討論

2 型糖尿病的主要病因為胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗，以血糖異常升高為主要特征[8]。亞臨床甲狀腺功能減退以TSH 水平升高、其他甲狀腺激素水平正常為主要特征，患者無甲減癥狀或僅有輕微癥狀[9]。在2 型糖尿病早期階段，患者會出現(xiàn)高胰島素血癥，進而代償性引起甲狀腺激素水平升高，加重胰島素抵抗，機體對葡萄糖代謝活動降低，甲狀腺濾泡細胞能量利用率下降會導(dǎo)致碘泵功能障礙，促使甲狀腺對TSH 反應(yīng)活性下降及甲狀腺激素合成減少，通過負反饋調(diào)節(jié)作用升高血清TSH 水平，進一步影響甲狀腺功能，導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生[10-13]。2 型糖尿病患者血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）、血清游離甲狀腺素（FT4）水平的明顯降低、血清TSH 水平的升高會隨著病程延長及病情加重而出現(xiàn)明顯的變化，故對2 型糖尿病患者的甲狀腺激素進行分析具有重要意義[14-16]。

高TSH 水平會導(dǎo)致2 型糖尿病患者的心功能受損。本研究中，70 例亞甲減輕度組、亞甲減重度組患者中TSH＞10 mIU/L 患者的左心室功能指標數(shù)據(jù)更低，說明了高TSH 水平會導(dǎo)致心功能衰退。在本研究結(jié)果顯示，除FPG 外，亞甲減輕度組、亞甲減重度組的血糖水平、血脂指標、FINS、空腹C 肽、胰島功能、TSH 水平均與正常組存在差異，且亞甲減輕度組、亞甲減重度組之間的各項指標數(shù)據(jù)區(qū)別較大，同時TSH 與HOMA-IR 呈正相關(guān)關(guān)系、與HOMA-β 呈負相關(guān)關(guān)系，并與血糖血脂指標、FINS 為正相關(guān)。分析上述數(shù)據(jù)可以得知，血清TSH 同2 型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者的胰島素抵抗、糖脂代謝存在密切關(guān)系，亦是導(dǎo)致該病患者胰島素抵抗加重的危險因素[17]。TSH 受體在肝臟、脂肪等甲狀腺外的組織細胞中同樣呈高表達水平，其結(jié)合脂肪細胞表面的TSH 受體能夠激活環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶，釋放炎性細胞因子，促使脂肪細胞的增殖與分化，故會導(dǎo)致肥胖發(fā)生，引起胰島素抵抗加重[18]。

小劑量左甲狀腺素鈉片能夠促進葡萄糖分解代謝速度加快，有利于外周組織對葡萄糖的攝取利用率增加，因此可起到降糖作用[19]。同時小劑量左甲狀腺素鈉片能夠抑制促炎細胞因子活性，減輕促炎性因子對2，5'-脫碘酶活性的抑制，促使甲狀腺激素增加，調(diào)節(jié)胰腺β 細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2 等表達，因此可增強胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[20]。但是需要注意的是，長期大劑量補充甲狀腺激素可能會導(dǎo)致β 細胞衰竭，促使胰島素抵抗情況加重，進而加重糖尿病病情，故應(yīng)嚴格控制甲狀腺激素補充劑量。本研究中，亞甲減輕度組患者的TSH 水平在未進行甲狀腺激素替代治療時，患者仍會出現(xiàn)胰島素抵抗進一步加重情況。而亞甲減重度組患者在進行甲狀腺激素替代治療后的胰島功能得到了較好的改善，胰島素抵抗情況減輕。

綜上所述，甲狀腺激素替代治療有助于改善2 型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者的胰島素抵抗。