羥氯喹臨床應用研究進展

張洋

摘 要 羥氯喹屬于4-氨基喹啉類藥物，臨床上主要用于瘧疾、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及風濕性關節(jié)炎等疾病的治療。因具有多種作用機制，新的臨床應用不斷被發(fā)現(xiàn)。本文對羥氯喹在新型冠狀病毒肺炎、間質性肺炎、抗磷脂綜合征、難治性腎病綜合征、艾滋病和腫瘤等疾病中的應用情況進行綜述。

關鍵詞 羥氯喹 臨床應用 老藥新用

中圖分類號：R978.61 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）09-0027-04

Research progress in clinical application of hydroxychloroquine

ZHANG Yang

（Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201419， China）

ABSTRACT Hydroxychloroquine belongs a 4-aminoquinoline drug and is mainly used in the treatment of malaria， discoid lupus erythematosus， systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. New clinical applications have been identified due to its multiple mechanisms of action. Its new uses in COVID-19， interstitial pneumonia， antiphospholipid syndrome， refractory nephrotic syndrome， AIDS and oncology are reviewed.

KEy WORDS hydroxychloroquine； clinical application； new use of conventional drug

羥氯喹（hydroxychloroquine， HCQ）作為傳統(tǒng)的抗瘧疾藥物，最早于1944年合成[1]。1955年4月18日，Sanofi Aventis US LLC研制的硫酸羥氯喹經(jīng)美國FDA批準上市，商品名Plaquenil，臨床上用于治療瘧疾的急性發(fā)作和控制，盤狀紅斑狼瘡及系統(tǒng)性紅斑狼瘡和急、慢性風濕性關節(jié)炎等。目前該品已在歐洲、日本等全球多個國家上市。

HCQ屬于4-氨基喹啉類磷脂酶A2抑制劑，是目前國內治療紅斑狼瘡的首選藥物，治療口腔盤狀紅斑狼瘡療效好，患者各種體征較治療前具有顯著改善，不良反應輕微；用于治療類風濕關節(jié)炎療效確切，可改善類風濕關節(jié)炎癥狀，不良反應發(fā)生率極低。HCQ作為經(jīng)典老藥之一，隨著研究的深入，新的臨床應用被不斷發(fā)現(xiàn)，基于HCQ的研究現(xiàn)狀，本文擬對其新的臨床應用情況進行綜述。

1 臨床應用

1.1 新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）

COVID-19疫情暴發(fā)以來，國內外學者致力于對一批經(jīng)典老藥抗病毒活性的篩選。在多家研究中心開展的一項體外研究中，對不同抗病毒藥物，如利巴韋林、噴昔洛韋、法匹拉韋、萘莫司他、硝唑尼特、瑞德西韋、氯喹（chloroquine， CQ）等7種藥物的體外抗病毒活性進行試驗，結果表明，CQ和瑞德西韋是體外抗病毒活性最強的兩種藥物。其中，CQ在體外抑制COVID-19的EC50為1.13 μM，CC50為100 μM，SI>88.50[2]。

臨床上，CQ作為抗瘧疾和自身免疫性疾病藥物已有70多年的歷史，其安全性在長期應用中已經(jīng)得到充分證實。一項36例患者用藥達18～120個月的研究發(fā)現(xiàn)，CQ作為一種中等有效的慢作用抗風濕藥物，安全性和耐受性極好，不良事件發(fā)生率極低[3]。在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案》第六版和第七版中均將磷酸氯喹作為COVID-19的治療藥物。

因HCQ的結構和作用機制與CQ相似，并且毒性更低，安全性更好，有專家推測HCQ在COVID-19的治療上可能會有更好的療效。國內多個省市的多家醫(yī)院已相繼啟動HCQ治療COVID-19的臨床研究工作，試驗對象包括輕中度患者、重癥患者和危重癥患者。截至2020年2月17日，20例COVID-19患者經(jīng)硫酸羥氯喹治療后，1～2 d內臨床癥狀明顯好轉，相關臨床研究療效可以為臨床醫(yī)生制訂治療方案提供參考。

近期，國內研究者[4]發(fā)現(xiàn)，HCQ（EC50=0.72 μM）的體外抗SARS-CoV-2活性高于CQ（EC50=5.47 μM）?；赑BPK模型，建議HCQ給藥維持劑量為2次/d，200 mg/次，連續(xù)口服4 d。另外，有研究[5]表明，阿奇霉素與HCQ聯(lián)合給藥對COVID-19有顯著的清除效果。研究中納入了36例COVID-19患者，包括無癥狀者6例，上呼吸道感染癥狀者22例，下呼吸道感染癥狀者8例。其中，20例患者接受了600 mg/d HCQ的治療，與對照組的16例患者相比，試驗組在治療后第6天病毒攜帶量顯著減少。但是，該研究采用的臨床樣本數(shù)較小，仍需開展大樣本試驗對HCQ的臨床療效進行確認。國外學者[6]認為，HCQ將會成為治療COVID-19的首選藥物。為了達到最佳治療效果，他們建議可先給藥負荷劑量，然后給藥維持劑量。

近日，美國疾病控制與預防中心指出，即將開展HCQ用于預防或治療新冠病毒感染的臨床試驗[7]。在美國當?shù)貢r間3月29日，F(xiàn)DA緊急授權HCQ和CQ用于COVID-19的治療。雖然沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)表明HCQ和CQ在治療COVID-19患者中的療效，但是FDA表示，其中已知和潛在的利益大于風險[8]。

1.2 間質性肺炎（interstitial lung disease， ILD）

ILD是以彌漫性肺泡炎、肺實質和間質纖維化為基本病理改變，以活動性呼吸困難、限制性通氣障礙、低氧血癥為主要的臨床表現(xiàn)。ILD是兒科比較常見疾病，由于其會導致咳嗽頗劇，遷延難愈，屬“頑咳”之證。目前尚無特效的治療方法，臨床治療中首選藥物為免疫抑制劑糖皮質激素，治療中為了控制肺泡炎并使之逆轉，進而防止其進一步惡化，發(fā)展為不可逆的肺纖維化。

1984—2013年間，國外學者報告共85例用CQ和HCQ，或聯(lián)合其他藥物用于ILD患者的治療情況。根據(jù)回顧性病例報告及可能有偏倚的臨床應用結果證明了兒童ILD患者在使用HCQ治療時的安全性[9]。研究者[10]發(fā)現(xiàn)，HCQ在治療ILD中可能有良好療效。研究者對多篇關于SFTPC基因突變致ILD病例使用HCQ的治療情況進行總結，發(fā)現(xiàn)在單獨使用HCQ治療時有12例患者均取得良好療效，治療過程中未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應或者因不良反應輕微而未提及；而HCQ與全身糖皮質激素合用，聯(lián)合治療ILD患者39例，其中33例（84.6%）臨床表現(xiàn)有效。另外，對于SFTPC基因突變引起的嬰兒 ILD，在臨床中如及早使用HCQ治療可以改善患兒的臨床癥狀、體征以及生長發(fā)育情況，有效減少終末肺的發(fā)生，并提高治療效果。

1.3 抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome， APS）

APS是一組與抗磷脂抗體有關的自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為反復動脈或者靜脈血栓形成和病態(tài)妊娠（妊娠早期流產、中晚期死胎等）以及血小板減少等，女性的發(fā)病率明顯高于男性。目前治療APS的方法主要是運用常規(guī)抗凝藥物，如低劑量阿司匹林、普通肝素及低分子肝素等，該治療方案下仍有20%～30%的APS患者治療失敗。在第13屆抗磷脂綜合征國際研討會中，研究者提出建議給予APS合并血栓病史患者硫酸羥氯喹輔助治療，可以改善患者的妊娠結局[11]。

動物實驗[12]表明，HCQ可以降低抗磷脂抗體誘導形成的小鼠血栓的范圍和大小。臨床研究[13]表明，HCQ具有免疫調節(jié)功能，可以聯(lián)合常規(guī)抗凝治療改善難治性APS患者的妊娠結局，有效降低早期流產率，并且HCQ毒副作用較小，耐受性較好；HCQ還可以防止患者骨質疏松，可以協(xié)同低分子肝素的抗凝作用。目前研究尚沒有明顯證據(jù)顯示HCQ對胎兒存在不良影響，所以對于常規(guī)抗凝治療效果不佳的APS患者，建議聯(lián)合使用HCQ治療。

1.4 難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome， RNS）

RNS屬于臨床常見腎臟病癥，發(fā)病率高，且臨床上復發(fā)率高，長時間不能治愈可能會導致患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭、嚴重感染、血栓栓塞綜合癥等致命并發(fā)癥，從而變成為慢性腎衰竭后危及生命。目前臨床治療該病多采用免疫抑制劑聯(lián)合激素治療。

臨床研究[14]表明，在RNS治療中，環(huán)磷酰胺聯(lián)合HCQ與激素共同給藥時，可降低患者的尿蛋白定量、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT），升高白蛋白（albumin， ALB），減少不良反應的發(fā)生。另外，HCQ和免疫抑制劑來氟米特均具有免疫調節(jié)功能，在RNS患者治療中，采用HCQ聯(lián)合來氟米特給藥可以發(fā)揮協(xié)同作用，患者后期不良反應發(fā)生率大幅度降低[15]。

1.5 艾滋?。ˋIDS）

AIDS是由于感染了HIV病毒引起，HIV是一種攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它可以把人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+ T淋巴細胞作為主要攻擊目標，并大量破壞CD4+ T淋巴細胞，從而使人體喪失免疫功能，目前主要的治療方法是抗病毒治療。

HCQ作為免疫調節(jié)劑可以抑制AIDS病毒感染引起的免疫活化，可能會對AIDS患者的治療有積極的作用。在臨床使用濃度下，CQ對不同HIV-1和HIV-2分支的主要分離物具有體外活性。其抗炎能力可能會緩和AIDS特有的有害免疫抑制。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的小型試驗性研究[16]中，將40名患者（其中27名患者是抗逆轉錄病毒治療初期患者）分為兩組分別給予HCQ和安慰劑。在HCQ給藥8周后，血漿中HIV-1 RNA拷貝數(shù)平均下降0.6 log，白細胞介素6濃度下降，而安慰劑則對HIV-1 RNA和白細胞介素6無影響。另外，在一項對20名HIV感染的免疫無應答（CD4計數(shù)<200個細胞/ml或CD4在過去12個月內增加<5%）患者給予每天400 mg的HCQ治療6個月的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，HCQ誘導的免疫調節(jié)與循環(huán)CD4+ T細胞百分比的增加有關，并且可以降低脂多糖/TLR介導的免疫激活，對免疫激活有顯著影響[17]。

HCQ可抑制HIV感染引起的持續(xù)性免疫活化、減少HIV病毒庫[18]，與cART聯(lián)合使用可能通過影響免疫活化而對AIDS治療產生積極的推動作用[17]，意義重大。

1.6 腫瘤

近幾年的動物實驗及臨床研究結果表明，HCQ在治療非小細胞肺癌、頭頸部的腫瘤、結直腸癌、人乳腺癌以及轉移性實體瘤等方面有療效[19-20]。

楊濤等[21]在CCK-8法測定不同濃度HCQ對6株腫瘤細胞（A549細胞、HepG2細胞、HT-29細胞、K562細胞、Hela細胞、B16細胞）的體外抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，不同濃度HCQ對6種腫瘤細胞的增殖抑制率明顯升高，表明HCQ可能用于肺癌、直腸腺癌、肝癌、宮頸癌、黑色素瘤和紅白血病等的治療。

依維莫司抑制mTOR，激活細胞保護性自噬，而HCQ抑制自噬。臨床前數(shù)據(jù)表明當mTOR抑制劑與自噬抑制劑結合時具有協(xié)同細胞毒性。Haas等[22]在3個中心對晚期透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma， ccRCC）患者中展開的I/II期臨床試驗中，進行10 mg/d依維莫司和羥氯喹聯(lián)合用藥，用以評價二者在ccRCC患者體內的活性和安全性，確定與依維莫司聯(lián)用時，羥氯喹的最大耐受劑量，并估計在1～3個治療方案后接受依維莫司/羥氯喹的ccRCC患者的6個月無進展生存期（progression-free-survival， PFS）率。結果顯示，在Ⅰ期臨床試驗中未觀察到劑量限制性毒性。Ⅱ期臨床試驗中，與依維莫司聯(lián)合用藥時，推薦的羥氯喹HCQ劑量為600 mg，2次/d。33例可評估患者中共有22例（67%）達到疾病控制（疾病穩(wěn)定+部分緩解），其中2例（6%）患者達到部分緩解，15例（45%）患者PFS≥6個月。這表明，上述HCQ給藥方式與10 mg依維莫司聯(lián)合給藥是耐受的。

基于目前的研究發(fā)現(xiàn)，HCQ可以通過多重作用，對部分腫瘤起到防治作用，臨床上，羥氯喹可作為潛在治療藥物，防止腫瘤進一步惡化，或可作為一種可耐受的自噬抑制劑用于癌癥治療中。

2 作用機制

HCQ是一種安全有效的抗炎藥，同時還具有抗病毒作用，具有多種作用機制：其在溶酶體和自噬空泡中的積聚可抑制細胞內細菌的生長，并將其作為降解細胞內細胞器的靶點；下調促炎細胞因子；抑制TLR4和NF-κβ的活性，并調節(jié)抗原呈遞。HCQ可以預防炎癥性疾病[23]，在臨床研究中表現(xiàn)出免疫調節(jié)、調節(jié)代謝、抗血栓等作用[24]。

臨床研究[25]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染的危重患者血漿中存在高濃度的細胞因子，這提示細胞因子風暴與疾病嚴重程度有關。HCQ屬于親脂類弱堿，可引起酸性細胞器（包括核內體、溶酶體等）內pH的升高[26]，影響蛋白酶的活性，干擾細胞器的正常功能，進而發(fā)揮抗病毒作用。有研究[27]表明，在COVID-19患者的治療中，CQ可通過減少促炎細胞因子和/或激活抗SARS-CoV-2 CD8+ T細胞間接起到抗病毒作用。

HCQ抗HIV病毒的作用機制需進一步研究。研究者[26]認為，其療效可歸因于對gp120包膜糖蛋白糖基化的轉錄后抑制，并通過降低新產生病毒離子的傳染性實現(xiàn)的。Savarino等[28]指出，CQ的抗HIV病毒作用與減少重糖基化表位2G12的產生有關，而該表位位于gp120包膜糖蛋白表面，是HIV病毒感染的基礎。由于病毒包膜糖基化是由細胞酶介導的，而CQ對細胞酶具有抑制作用，進而達到了抗HIV病毒的療效。這也為HCQ用于AIDS的治療指引了方向。

CQ類似物（包括HCQ）用于治療高度侵襲性和轉移性癌癥，如復發(fā)性白血病、黑色素瘤、骨肉瘤和頭頸部、腦、肺、乳腺、卵巢、前列腺和胰腺癌，以及胃腸道癌癥等，在這些腫瘤的治療中，CQ類似物（包括HCQ）會影響腫瘤細胞的潛在生物學效應，通過抑制腫瘤細胞生長和（或）自噬依賴性調節(jié)并誘導腫瘤細胞壞死。同時，可抑制腫瘤細胞自體吞噬和對放、化療藥物的敏感性。因此，HCQ通過調節(jié)腫瘤對抗腫瘤藥物的反應，進而達到抗腫瘤作用[29-30]。

3 結語

HCQ作為經(jīng)典老藥，臨床應用時間較長，不良反應明確，同時具有多種免疫調節(jié)和抗炎活性，因此，近年來，其在抗血小板、代謝和抗腫瘤，甚至在COVID-19等不同疾病治療中的療效被不斷發(fā)現(xiàn)。但是，HCQ在新的治療領域中的作用機制及臨床療效尚不明確，仍需進一步研究。

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