DFPA合成工藝研究

李軍鋒　楊玲　韋雄雄

摘? ?要：氟唑環(huán)菌胺、吡唑萘菌胺、聯(lián)苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、氟唑菌酰羥胺和苯并烯氟菌唑等多種琥珀酸脫氫酶抑制劑類農(nóng)藥，是近年來(lái)農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)之一，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，英文名稱3-（difluoromethyl）-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxylic acid（DFPA） 這一種中間體是合成以上農(nóng)藥的重要原料，具有良好的市場(chǎng)前景。本文以二氟乙酰氯為起始原料，經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)，合成了1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，該路線具有收率高、三廢少的特點(diǎn)，是一種極具工業(yè)化生產(chǎn)前景的合成線路。

關(guān)鍵詞：琥珀酸脫氫酶抑制劑? 合成? 中間體? 農(nóng)藥? 工業(yè)化

中圖分類號(hào)：TQ4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文章編號(hào)：1674-098X（2020）02（a）-0097-03

農(nóng)業(yè)是第一產(chǎn)業(yè)，為人類生存發(fā)展提供重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。要保障農(nóng)業(yè)的穩(wěn)定可持續(xù)發(fā)展，這就必須用到農(nóng)藥這一重要的生產(chǎn)資料[1]。琥珀酸脫氫酶抑制劑（Succinate Dehydrogenase Inhibitors，SDHI）是近年來(lái)發(fā)展較快的一類殺菌劑[2]。在 SDHI 類殺菌劑中，吡唑酰胺類是最重要的一類[3]，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸這一種中間體是氟唑環(huán)菌胺（先正達(dá)）、吡唑萘菌胺（先正達(dá)）、聯(lián)苯吡菌胺（拜耳）、氟唑菌酰胺（巴斯夫）、氟唑菌酰羥胺（先正達(dá)）和苯并烯氟菌唑（先正達(dá)）等多種琥珀酸脫氫酶抑制劑類農(nóng)藥的重要中間體。因此，研究合成這一中間體具有重要的意義[4]。

1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，白色或類白色固體粉末，CAS號(hào)：176969-34-9，分子式：C6H6F2N2O2，分子量：176.12，密度：1.5g/cm3，沸點(diǎn)：315.9±42.0 760mmHg[5]。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸合成的原理

1.1.1 反應(yīng)歷程

二氟乙酰氯與二甲胺基乙烯基甲基酮反應(yīng)，生成3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮，然后再與甲基肼環(huán)合，得到3-二氟甲基-1-甲基-4-乙?；吝颍瑢?duì)其進(jìn)行氧化、酸化后可得到目標(biāo)產(chǎn)物1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸。反應(yīng)線路如圖1所示。

1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

如表1所示。

1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及裝置

儀器設(shè)備：500mL三口燒瓶、1L三口燒瓶、低溫反應(yīng)器、IKA磁力加熱攪拌器、分液漏斗、冷凝管、燒杯、量筒、溫度計(jì)、真空泵、電子天平等。

1.4 原料及產(chǎn)物的檢測(cè)

采用高效液相色譜法法檢測(cè)產(chǎn)物中的雜質(zhì)及產(chǎn)物純度。

色譜儀：Waters 2695高效液相色譜儀

色 譜 柱：依利特C18? 5μm? 250×4.6mm

檢測(cè)波長(zhǎng)：259nm

流? ? 速：1.0mL/min

柱? ? 溫：30℃

流 動(dòng) 相：甲醇∶水=69∶31

進(jìn) 樣 量：10μL

2? 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸合成工藝

2.1 3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的合成

在500mL的三口圓底燒瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲烷溶液230mL，溶液中的二甲胺基乙烯基甲基酮為56.5g，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，打開(kāi)低溫反應(yīng)槽開(kāi)關(guān)，將體系溫度降溫至-10℃后，開(kāi)始滴加二氟乙酰氯液體71g，滴加時(shí)注意保溫，防止二氟乙酰氯氣化。在滴加的過(guò)程中，保持體系溫度在0℃以下，滴加完畢后保溫?cái)嚢?h。保溫結(jié)束后，反應(yīng)液減壓蒸餾濃縮脫除溶劑，燒瓶?jī)?nèi)剩余物即為3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的粗品，經(jīng)檢測(cè)含量>95%，可直接用于下一步驟的反應(yīng)。

2.2 3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑的合成

在500mL三口圓底燒瓶中加入濃度為40%的甲基肼水溶液，溶液中的甲基肼為63g。開(kāi)啟低溫反應(yīng)器降溫至-30℃，接著向燒瓶中滴加上述制備好的3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的二氯甲烷溶液，溫度控制在-30℃～-26℃進(jìn)行滴加，滴加完畢后保溫1h。采用液相色譜檢測(cè)原料反應(yīng)完全，升溫至23℃～25℃，靜置分液分去水層，將有機(jī)層濃縮干，經(jīng)重結(jié)晶烘干后得白色固體產(chǎn)物75g。

2.3 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的合成

在1L的三口圓底燒瓶中加入濃度為10%的NaClO水溶液450g。打開(kāi)低溫反應(yīng)器，冷卻反應(yīng)液至10℃。將50g的3-二氟甲基-1-甲基-4-乙?；吝?，溶解在70mL的甲醇中配制成有機(jī)溶液。接著向燒瓶中緩慢滴加該有機(jī)溶液。滴加過(guò)程中保持反應(yīng)溫度15℃～20℃。滴加完畢后，保溫繼續(xù)反應(yīng)3h。采用TLC薄層色譜法檢測(cè)原料，反應(yīng)完全后，加入二氯甲烷萃取水層，有機(jī)層作為廢液回收二氯甲烷。萃取的水層加入濃度為31%的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～2，再冷卻至10℃左右，保溫0.5h，抽濾，烘干得到最終產(chǎn)物40g，收率83%。

采用次氯酸鈉氧化3-二氟甲基-1-甲基-4-乙?；吝?，會(huì)造成后期廢水量大，而且所生成的含氯化鈉廢水處理困難，環(huán)保壓力大，造成成本升高。為了改善這一工藝，采用不同濃度的過(guò)氧化氫來(lái)氧化3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

從表中數(shù)據(jù)可以看出，使用過(guò)氧化氫對(duì)3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑進(jìn)行氧化的效果明顯優(yōu)于使用次氯酸鈉，隨著過(guò)氧化氫濃度的提高，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的收率逐漸提高。而且使用過(guò)氧化氫不會(huì)像次氯酸鈉產(chǎn)生固體氯化鈉廢物，減少了后期污水處理成本，具有重要的經(jīng)濟(jì)和環(huán)保價(jià)值。從表中數(shù)據(jù)還可以看出，50%和70%的雙氧水氧化收率基本相同，而70%的雙氧水的使用安全性低于50%的雙氧水，因此綜合考慮使用50%的雙氧水來(lái)進(jìn)行1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的氧化。

2.4 二甲胺基乙烯基甲基酮的合成

二甲胺基乙烯基甲基酮是合成1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的一個(gè)重要中間體，可通過(guò)以下路線合成：

二甲胺基乙烯基甲基酮是丙酮、甲酸乙酯和甲醇鈉進(jìn)行縮合反應(yīng)后，再用二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行處理，從而制得的。反應(yīng)式如圖2所示。

3? 結(jié)語(yǔ)

由于二氟甲基的極性和體積與羥基類似[7]，可模仿蛋白質(zhì)、酶和某些物質(zhì)中的羥基而產(chǎn)生代謝阻礙效應(yīng)，因此若在含氮雜環(huán)中引入二氟甲基，有可能得到具有優(yōu)良生物活性的化合物，基于這一特性，含二氟甲基的吡唑類化合物是各大農(nóng)藥巨頭開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)[8]。中間體1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸可用于6種SDHI類農(nóng)藥，是目前市場(chǎng)炙手可熱的農(nóng)藥中間體，開(kāi)發(fā)該中間體具有極大的市場(chǎng)價(jià)值[9]。本文以二氟乙酰氯為起始原料，合成了1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，并使用了次氯酸鈉和過(guò)氧化氫兩種氧化劑進(jìn)行氧化實(shí)驗(yàn)，確定了過(guò)氧化氫使用效果優(yōu)于次氯酸鈉。該路線具有收率高，三廢較少的特點(diǎn)，是一條具有工業(yè)化潛質(zhì)的路線。

參考文獻(xiàn)

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[3] 吳嶠，焦姣，劉長(zhǎng)令.殺菌劑開(kāi)發(fā)的新進(jìn)展[J].農(nóng)藥，2012（51）：4-7.

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[5] www.chemicalbook.com/CAS_61-82-5.htm.

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[7] 蔡國(guó)榮，李功勇.3-二氟甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基吡唑 -4- 羧酸的制備方法：中國(guó)，201210220090.6[P].2012-06-29.

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[9] 劉安昌，余彩虹，張樹(shù)康，等.新型殺菌劑氟唑菌酰胺和聯(lián)苯吡菌胺的合成研究[J].現(xiàn)代農(nóng)藥，2016，15（1）：16-18，53.