沙庫巴曲纈沙坦鈉對左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的近期療效

郝 珍，李 巍，于洪偉，江 珊

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121000；2.錦州市中心醫(yī)院 a.腫瘤科；b.心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

2016年歐洲心臟學(xué)會(ESC)心力衰竭指南[1]根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)將心力衰竭分成3種類型：LVEF<40%的左心室射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)、LVEF 40%～49%的LVEF中間值心力衰竭(HFmrEF)以及LVEF≥50%的HFpEF。其中HFpEF是一種表型多樣的綜合征，表現(xiàn)為心室的舒張功能不全伴有心室舒張末期壓的增高，而LVEF表現(xiàn)為正?；蚪咏＃杂址Q它為舒張性心力衰竭(DHF)。隨著我國人口老齡化的加劇和預(yù)期壽命的延長，HFpEF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前已占全部心力衰竭人群的40%～70%，是最普遍的心力衰竭形式[2]。HFpEF的臨床預(yù)后雖優(yōu)于HFrEF，但由于其病理復(fù)雜性和高度異質(zhì)性，在診斷和治療上與HFrEF相比有顯著的差異，從而缺乏以證據(jù)為基礎(chǔ)的治療[3]。以往研究發(fā)現(xiàn)，ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物對HFpEF有臨床效果[4]，但在臨床工作中HFpEF患者仍有較高的重復(fù)住院率，給社會造成較高的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，尋找能明顯改善其臨床癥狀及改善預(yù)后的藥物非常必要。近年來沙庫巴曲纈沙坦鈉片的問世，以其獨特的作用機制，掀開了心力衰竭治療和管理的新篇章，沙庫巴曲纈沙坦鈉片已被證明對射血分?jǐn)?shù)降低的患者有益[5]，2016年歐美心力衰竭指南將其作為HFrEF患者的Ⅰ類推薦，但其在HFpEF患者中應(yīng)用的臨床療效目前國內(nèi)外鮮有報道。本研究旨在通過觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉片對左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的臨床療效及短期預(yù)后的影響，以期為HFpEF患者的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究是一項隨機對照、前瞻性研究，選取2018年3月至2019年3月在遼寧省錦州市中心醫(yī)院心內(nèi)科就診的左心室射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②LVEF≥50%；③NT-pro BNP ≥400 pg/ml；④心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾有LVEF<50%；②合并肝腎功能不全；③患有精神疾?。虎苈宰枞苑渭膊?；⑤惡性腫瘤或免疫性疾病患；⑥對ACEI/ARB及沙庫巴曲纈沙坦鈉片等所用藥物過敏。入組患者年齡45～75歲，按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組48例, 男性17例，女性31例，平均年齡(63.27±9.27)歲；觀察組48例，男性15例，女性33例，平均年齡(64.95±7.96)歲。所有入選患者均經(jīng)過充分溝通和交流，簽署知情同意書，自愿接受治療。本研究并經(jīng)過錦州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法 對照組行基礎(chǔ)抗心力衰竭治療，包括休息、低鹽低脂飲食及應(yīng)用利尿劑、擴張血管藥物、β受體拮抗劑、螺內(nèi)酯及ACEI/ARB類藥物等治療，并根據(jù)患者病情調(diào)整治療方案。觀察組應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20170344)替代常規(guī)抗心力衰竭治療中的ACEI/ARB類，起始劑量25 mg/次，2次/d，每2～4周劑量加倍，最大劑量為200 mg/d，2次/d，其余治療藥物同對照組，口服沙庫巴曲纈沙坦前需停用ACEI/ARB類藥物36 h，以進行藥物洗脫。兩組患者均連續(xù)治療隨訪6個月。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：顯效：臨床癥狀控制好，心功能分級提高Ⅱ級以上；有效：臨床癥狀得到基本控制，心功能分級提高Ⅰ級；無效：未能達到上述的療效甚至病情出現(xiàn)加重情況。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/患者例數(shù)×100%。②超聲心動圖 ：兩組患者在治療前、治療6個月后均應(yīng)用錦州市中心醫(yī)院超聲科提供的西門子彩色多普勒超聲(ACUSONX150)測定患者的LVEF。采用改良雙平面Simpson方法從心尖四腔和二腔切面觀察測定左心室收縮及舒張末期心內(nèi)膜曲線，自動計算LVEF值。③實驗室指標(biāo)：采集兩組患者治療前后的晨起空腹靜脈血3 ml，將收集的血液放入肝素抗凝血管中，按照3 000 r/min的速度離心10分鐘后，提取血漿上機，應(yīng)用梅里埃VIDAS全自動免疫分析儀以酶聯(lián)熒光檢測技術(shù)檢測結(jié)果，記錄治療前后的NT-proBNP水平。采集兩組治療前后的肝功能(ALT、AST)、腎功能(SCr、BUN)，均由錦州市中心醫(yī)院檢驗科進行檢測，記錄治療前后的肝腎功能值。④ 6分鐘行走試驗(6MWT)：在長為30 m的走廊上進行測量，采用 Bittner 方案，記錄入選患者用藥前后6分鐘能完成的最大步行距離，確定行走距離。⑤觀察記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組用藥期間是否出現(xiàn)干咳、低血壓、高血鉀、血管性水腫等不良反應(yīng)。然后記錄兩組不良反應(yīng)的發(fā)生人數(shù)，評估對比兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。⑥預(yù)后：通過電話、微信、門診復(fù)查等方式進行隨訪，詢問并記錄兩組患者在治療及隨訪6個月期間主要不良心血管事件的發(fā)生情況，包括：心血管死亡、惡性心律失常、心力衰竭再入院情況。然后記錄兩組不良心血管事件的發(fā)生人數(shù)，評估對比兩組的不良心血管事件的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

治療隨訪期間共有5例患者失訪，對照組2例，觀察組3例；3例患者心血管死亡，對照組2例，觀察組1例，統(tǒng)計結(jié)果未受影響。

2.1一般資料比較 治療前兩組性別、年齡、吸煙、病程、體重指數(shù)、有無高血壓、冠心病、糖尿病、心房顫動病史及入院時血壓、心率、超聲心動圖、心功能NYHA分級、用藥情況等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 治療前兩組臨床基線資料比較

2.2各項指標(biāo)比較 兩組治療前LVEF、NT-pro BNP 水平、6MWT、ALT、AST、SCr、BUN指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療6個月后NT-pro BNP水平、6MWT較治療前改善，觀察組比對照組改善更為明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各項指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3臨床療效比較 兩組接受藥物等相應(yīng)治療后均有效果，觀察組治療總有效率為93.33%，高于對照組76.08%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：χ2=5.197，P=0.023

2.4主要不良心血管事件比較 治療隨訪期間，對照組出現(xiàn)心血管死亡2例，惡性心律失常1例，心力衰竭加重再入院16例，不良心血管事件發(fā)生率為41.31%(19/46)；觀察組出現(xiàn)心血管死亡1例，惡性心律失常1例，心力衰竭加重再入院7例，不良心血管事件發(fā)生率為20.00%(9/45)；兩組不良心血管事件差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5不良反應(yīng)情況 治療隨訪期間，對照組出現(xiàn)干咳3例，低血壓4例，高血鉀2例，血管性水腫發(fā)生0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.56%(9/46)；觀察組出現(xiàn)干咳1例，低血壓發(fā)生5例，高血鉀發(fā)生1例，血管性水腫發(fā)生0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.56%(7/45)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(χ2=0.252，P=0.615)。

3 討 論

HFpEF是一種心輸出量降低和心室充盈壓升高的病理生理過程復(fù)雜的臨床綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF常見于老年女性，大多數(shù)HFpEF患者有高血壓病史，常伴有亞臨床左心室功能障礙，其病因包括冠心病、糖尿病、超重和房顫等，而既往有心肌梗死史者比較少見[7]。Oghlakian等[8]認(rèn)為HFpEF的發(fā)病機制比較復(fù)雜，神經(jīng)激素內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。心力衰竭發(fā)生時會引起腎素血管緊張素醛固酮(RAAS)系統(tǒng)和交感神經(jīng)(SNS)的過活化，而HFpEF比HFrEF則更能明顯激活RAAS系統(tǒng)。同時利鈉肽系統(tǒng)也被激活，會使BNP和NT-pro BNP升高。但是，利鈉肽系統(tǒng)對RAAS有拮抗作用，對心力衰竭的發(fā)病機制有良好的作用。此外，利鈉肽會被一種叫做腦啡肽酶的酶分解，腦啡肽酶也負(fù)責(zé)其他物質(zhì)的分解，包括緩激肽和血管緊張素Ⅱ受體。傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等對HFpEF有臨床效果[4]，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)即使應(yīng)用了最佳的傳統(tǒng)藥物治療，HFpEF患者仍有較高的重復(fù)住院率，因此有必要尋找HFpEF更有效的臨床治療方法。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑 (ARNI)[9]，主要由腦啡肽酶抑制劑(NEPI)前體藥AHU-377和血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑纈沙坦以1∶1的比例復(fù)合而成。沙庫巴曲是中性內(nèi)啡肽酶抑制劑，口服沙庫巴曲纈沙坦后無活性的AHU-37經(jīng)過肝臟代謝會成為有活性的NEPI成分LBQ657[10]，該成分可以抑制腦啡肽酶的活性，抑制利鈉肽的降解，上調(diào)利鈉肽水平，從而發(fā)揮利鈉利尿、擴張血管、降低腎素和醛固酮水平、抑制心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖等作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉還可以通過跨膜受體鳥苷環(huán)化酶刺激利鈉肽信號，發(fā)揮抗增生性和抗纖維化作用，通過刺激PKG的活性改善舒張功能[11]。同時纈沙坦通過抑制RASS系統(tǒng)改善血流動力學(xué)、降低醛固酮水平、抑制心室重構(gòu)。兩者聯(lián)合可以在作用機制上達到相互協(xié)調(diào)的作用，從而改善心力衰竭癥狀，降低不良心血管事件的發(fā)生率和病死率[12]。PARADIGM-HF試驗結(jié)果證實沙庫巴曲纈沙坦比依那普利更能提高HFrEF患者的生活質(zhì)量，使主要復(fù)合終點風(fēng)險降低了20%[13]。因此，其復(fù)雜的作用機制和以往的實驗和臨床數(shù)據(jù)似乎表明，它有望成為HFpEF的治療方法。但由于該藥物剛上市、價格較貴且患者依從性差，在國人應(yīng)用比較少。并且沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中應(yīng)用的臨床療效目前國內(nèi)外報道較少。所以，本研究通過觀察沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者的臨床療效和短期預(yù)后的影響，以期為HFpEF患者的治療提供新的臨床證據(jù)。

NT-proBNP是一個診斷心力衰竭比較可靠的血清學(xué)指標(biāo)，可以快速獲取檢驗結(jié)果，而BNP作為腦啡肽酶的底物，使用腦啡肽酶抑制劑后可以增加BNP的水平，但不能增加NT-proBNP水平。吳麗華等[14]研究顯示NT-proBNP 水平可以有效評估HFpEF 患者的病情，從而判斷患者的治療效果及預(yù)后情況，是心力衰竭的有效預(yù)測指標(biāo)。HFpEF Ⅱ期臨床試驗研究顯示沙庫巴曲纈沙坦不僅可以降低HFpEF患者的NT-proBNP水平，而且可以縮小左心房(LA)容積并改善NYHA分級[15]。本研究中HFpEF患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療6個月后NT-proBNP水平明顯低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者的心功能改善效果優(yōu)于ACEI/ARB類藥物。

6MWT是一種簡單、安全、方便的運動試驗，替代了以往的心肺運動試驗[16]，可以較好地反映受試者的運動耐力、心力衰竭嚴(yán)重程度，比較心力衰竭患者治療前后癥狀的改善情況。孫濤等[17]認(rèn)為沙庫巴曲纈沙坦能顯著改善HFrEF患者的左心功能及運動耐力。但沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFpEF患者心功能和運動耐力的影響目前尚無定論。本研究結(jié)果中，觀察組患者治療6個月后6MWT、臨床總有效率明顯升高，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明相對于ACEI/ARB類藥物，沙庫巴曲纈沙坦鈉能更好地改善HFpEF患者的心功能、運動耐力，臨床療效顯著。

ACE-NEP抑制劑奧馬曲拉是第一代NEPI及RAAS抑制劑的復(fù)合物，它在治療心力衰竭方面具有較好的療效，但該藥物易發(fā)生嚴(yán)重的血管性水腫，因此未能獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[18]。其原因可能是奧馬曲拉抑制了多種降解緩激肽的關(guān)鍵酶 (ACE、NEP)，從而減少緩激肽的降解，使患者體內(nèi)緩激肽水平升高引發(fā)干咳、血管性水腫等不良反應(yīng)。沙庫巴曲纈沙坦創(chuàng)新性的將腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用于心力衰竭的治療。其中纈沙坦不會抑制緩激肽的降解，從而降低了血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。研究證實，沙庫巴曲纈沙坦用于HFrEF患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率與ACEI/ARB類比較無顯著差異，具有安全性[19]。本研究結(jié)果也顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉用于HFpEF患者的治療中，不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有較高的安全性。此外，兩組患者治療前后肝腎功能方面未見異常，更加證實了沙庫巴曲纈沙坦鈉的安全性。

本研究結(jié)果中HFpEF患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療6個月后超聲指標(biāo)LVEF升高不明顯(P>0.05)，這一研究結(jié)果與ACEI/ARB類藥物效果類似[20]。然而，觀察組不良心血管事件發(fā)生率卻明顯降低，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此結(jié)果與PARAGON-HF研究相左，分析原因可能與本研究納入患者、終點事件不同且隨訪時間較短有關(guān)。說明沙庫巴曲纈沙坦鈉雖不能提高HFpEF患者的LVEF，但可改善NT-proBNP 水平、6MWT距離等心力衰竭指標(biāo)、降低不良心血管事件的發(fā)生，從而提高生活質(zhì)量，改善患者的短期預(yù)后，可作為HFpEF患者治療的用藥。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉可以明顯改善HFrEF患者的心功能、提高活動耐力、減少不良心血管事件，提高臨床療效，且具有安全性。同時本研究是單中心研究，樣本量小，觀察時間短，數(shù)據(jù)偏倚可能較大，未能對患者的長期預(yù)后情況進行評估，可能對研究結(jié)果造成一定影響；這有待今后進一步增加樣本量完善統(tǒng)計學(xué)分析，特別是對預(yù)后終點的多因素分析，為臨床應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF患者提供更多的證據(jù)。