N-金剛烷基-N′-芳雜基二酰肼類化合物的合成

劉 丹，關月月，張淑曼，王 然

(沈陽化工大學 制藥與生物工程學院，遼寧 沈陽 110142)

人流感病毒分為甲、乙、丙三型，是流行性感冒的病原體.其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，多次引起世界性大流行.M2離子通道抑制劑金剛烷胺僅對A型流感有效，對B型、C型流感無效，并且易于產生耐藥性、中樞神經系統(tǒng)反應及胃腸道反應等副作用[1-2].近年來，國內外一些科研小組合成了大量金剛烷胺的類似物，并評價了這些化合物抗流感病毒的活性.有些化合物顯示了較好的活性[3]，如酰肼骨架的化合物具有抗病毒、抗腫瘤、抗瘧疾、殺蟲、殺菌等廣泛的生物活性[4].

本課題組將金剛烷甲酸甲酯和水合肼反應，生成金剛烷甲酰肼，再與連有不同雜環(huán)基的酰氯反應，分子中引入雜環(huán)結構，得到結構新穎的化合物，希望獲得抗流感病毒更強、毒副作用更小的抗流感病毒藥物.合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF-1型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠；X-4型熔點儀，北京泰克儀器有限公司；Thermo-Finnigan LCQ 質譜儀，美國Thermo Fisher Scientific公司.

金剛烷甲酸，東北制藥集團股份有限公司；甲醇、質量分數(shù)為80 %的水合肼，AR,萊博化工有限公司；濃硫酸，AR,沈陽新化試劑廠；碳酸氫鈉，AR,天津大茂化學試劑廠；草酰氯、呋喃甲酸，AR,國藥集團化學試劑有限公司；四氮唑乙酸，AR,昊?；瘜W科技有限公司；吡啶甲酸，AR,上?；瘜W試劑供應商.

1.2 合成方法

1.2.1 金剛烷甲酰肼(2)的合成

將1.041 8 g(5.78 mmol)金剛烷甲酸用14 mL甲醇溶解，再加入8 mL苯，然后向反應液中緩慢滴入6～9滴濃硫酸，由室溫緩慢升溫到回流溫度，反應5 h.反應結束，冷卻至室溫，加入蒸餾水稀釋反應液，用飽和NaHCO3溶液調pH至中性，抽濾，濾餅干燥得0.732 5 g金剛烷甲酸甲酯(化合物1)白色晶體，收率84.69 %，m.p.38～39 ℃，ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.將2.477 8 g(12.75 mmol)化合物1用15 mL無水乙醇溶解，向反應液中緩慢滴加1.036 8 g水合肼.在回流溫度下反應約22 h后結束.攪拌下加水，產生白色沉淀，抽濾，濾餅干燥得1.342 9 g金剛烷甲酰肼(化合物2)白色晶體，收率52.43 %，m.p.154～157 ℃.ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.

1.2.2 N-(四氮唑乙酰基)金剛烷甲酰肼(3a)的合成

將0.122 0 g(1.56 mmol)四氮唑乙酸、15 mLTHF加入裝有干燥管的單口瓶中.攪拌，滴加草酰氯1.0 mL，反應約5 h，減壓蒸除溶劑和過量的草酰氯，得到黃色固體，即四氮唑乙酰氯.將0.178 9 g(0.92 mmol)化合物 2和0.453 5 g(1.49 mmol)四氮唑乙酰氯溶于THF中，磁力攪拌，回流反應4 h，TLC監(jiān)測反應進程.反應結束后蒸除THF，剩余物經硅膠柱色譜純化，洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=15/1，得到0.049 7 g白色固體3a，收率19.56 %，ESI-MS(m/z):305.8[M+H]+，m.p.160～162 ℃.

1.2.3 N-呋喃甲酰基金剛烷甲酰肼(3b)的合成

將0.154 6 g呋喃甲酸(1.38 mmol)溶于15 mL THF中，緩慢滴加草酰氯1.0 mL，得呋喃甲酰氯.將0.150 3 g(0.77 mmol)化合物2和0.141 0 g(1.08 mmol)呋喃甲酰氯溶于THF中，回流反應.反應結束后，蒸出溶劑，剩余物硅膠柱色譜純化，洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=30/1，得0.038 5 g白色固體3b，收率18.76 %，ESI-MS(m/z):289.0[M+H]+，m.p.151～153 ℃.

1.2.4 N-煙?；饎偼榧柞ｋ?3c)的合成

將0.164 0 g(1.33 mmol)煙酸、10 mL甲苯、2滴DMF加到250 mL三頸瓶中.在室溫下緩慢滴加5 mL氯化亞砜并攪拌，回流溫度反應約5 h后，旋蒸除去氯化亞砜，得到油狀物(煙酰氯).將0.172 2 g(0.89 mmol)化合物2、0.138 6 g(0.98 mmol)煙酰氯溶于THF中，回流反應.反應結束后粗品經硅膠柱色譜純化，洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=20/1，得0.052 1 g白色固體3c,收率17.39 %，ESI-MS(m/z):299.9[M+H]+，m.p.189～191 ℃.

2 結果與討論

2.1 金剛烷甲酸甲酯的合成

金剛烷甲酰肼(化合物2)的合成以金剛烷甲酸甲酯和水合肼為原料，而合成金剛烷甲酸甲酯的反應屬于酯化反應，該反應是可逆的平衡反應.實驗考察了反應溶劑、催化劑用量、反應溫度和反應時間對酯化反應的影響，影響因素及產率見表1.由表 1 可知：(1)反應中加入帶水劑(苯)，酯的產率增加；(2)隨著反應溫度升高，反應時間的延長，酯的產率增加，而催化劑的用量則對產率的影響不是很大.

表1 金剛烷甲酸甲酯產率的影響因素

2.2 四唑乙酰氯、2-呋喃甲酰氯及煙酰氯的制備

制備酰氯常用的氯化劑有二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯等.二氯亞砜應用廣泛，適合不同結構的羧酸，反應產物除酰氯外其它均為氣體，操作簡便，產物較純凈；三氯化磷和五氯化磷一般用于活性較低的羧酸，如帶有吸電子基的芳酸；草酰氯是一種較為活潑的氯化劑，與羧酸反應不影響分子中易變化的不飽和鍵及高度張力的橋環(huán)，反應條件溫和，在室溫或稍加熱即可反應，但成本較高.由于2-呋喃甲酸在酸性條件下呋喃環(huán)易打開，所以2-呋喃甲酰氯的制備選用2-呋喃甲酸和草酰氯制得；煙酸因為芳環(huán)的存在，使得羧酸活性降低，生成煙酰氯困難，所以采用甲苯作溶劑，提高氯化反應溫度，并加兩滴DMF催化反應；四氮唑乙酸由于不溶于二氯甲烷，所以，選擇四氫呋喃作溶劑，四氫呋喃含有較多的水，使用前需干燥.

3 結 論

以金剛烷甲酸和甲醇為反應物，苯為帶水劑，反應生成金剛烷甲酸甲酯.金剛烷甲酸甲酯作為酰化劑與質量分數(shù)為80 %水合肼反應生成金剛烷甲酰肼，再與帶有雜環(huán)基的酰氯反應得到3個未見文獻報道的二酰肼化合物.這為金剛烷類抗病毒藥物的開發(fā)提供了理論依據.