冷凍技術(shù)在制藥工藝中的應(yīng)用

劉勇

摘 要：隨著國民經(jīng)濟的發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的進步，人們對身體健康要求也越來越高。藥品作為保障人體健康的重要成分，隨著社會生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，其生產(chǎn)加工后的穩(wěn)定性和活性也有了新要求。冷凍干燥技術(shù)作為藥品加工生產(chǎn)后控制穩(wěn)定性的主要技術(shù)，在目前的制藥領(lǐng)域受到高度的關(guān)注和廣泛的使用。但是由于其在應(yīng)用中涉及到制冷與真空技術(shù)等多個門類和工作領(lǐng)域，因此在工作中還有待進一步的優(yōu)化與改進。

關(guān)鍵詞：冷凍干燥技術(shù);制藥工藝;應(yīng)用

冷凍干燥技術(shù)簡稱為凍干技術(shù)，藥品的冷凍干燥就是把含有水分的藥品溶液冷凍到冰點以下，使水轉(zhuǎn)變成冰，然后在高真空條件下把冰轉(zhuǎn)變成蒸汽從而除去結(jié)合水的干燥方法。在低溫下凍干可以使被干燥的藥品不容易接觸到氧氣而變質(zhì)，并能使之因缺氧達到滅菌、抑制細菌產(chǎn)生的目的。冷凍時被干燥的藥品可以在干燥后保持原狀和色澤，徹底脫水的凍干藥品適合長途運輸和長期保存。所以在真空、低溫下對藥品凍干脫水的技術(shù)在醫(yī)藥制藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。下面從冷凍技術(shù)的發(fā)展史、特點、原理及過程、設(shè)備的簡介四個方面對其在制藥工藝中的應(yīng)用進行簡單分析。

一、冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展史

凍干技術(shù)是在一八一三年被英國科學(xué)家華萊斯頓研制出來的，之后在一八九零年埃特曼使用這種方法查看組織以及細胞切片，研制出了生物產(chǎn)品的冷凍干燥技術(shù);一九零九年沙克爾為了使物品能夠存放更久的時間同時防止蛋白因為高溫發(fā)生改變，對抗霉素、狂犬病毒以及菌種和其他生物產(chǎn)品使用了冷凍干燥技術(shù);在一九三五年，冷凍干燥技術(shù)有了很大的進步，第一次進行冷凍技術(shù)的同時隨之進行加熱，極大地提升冷凍干燥的速度。在一九四零年，這種技術(shù)在軍隊中所運用，推動了凍干技術(shù)的發(fā)展。第二次世界大戰(zhàn)之時，冷凍干燥技術(shù)在商業(yè)范圍內(nèi)第一次被使用，例如冷凍干燥菌類、培養(yǎng)基、維生素、藥品、荷爾蒙、人血漿等等，這時這項技術(shù)才正式的進入到醫(yī)藥界中，在一九五零年之后，相關(guān)的凍干設(shè)備也被生產(chǎn)了出來，代表著這項技術(shù)正在慢慢的成熟。

二、冷凍干燥技術(shù)的特點

冷凍干燥技術(shù)在目前應(yīng)用越來越廣泛，就其應(yīng)用原因進行分析，其應(yīng)用手段存在著以下幾個特點：

（1）冷凍干燥法通常都是在冰點以下的低溫條件下進行的，所以其中的蛋白質(zhì)和微生物可以完好的保存以確保生物活性。

（2）冷凍制作的藥品是在凍結(jié)前進行分裝，劑量十分準(zhǔn)確，同時在制藥生產(chǎn)中對于其應(yīng)用較為明顯和干脆。

（3）冷凍干燥過程中避免了化學(xué)、物理和霉菌等相關(guān)反應(yīng)模式，低溫下被干燥的制品不易接觸氧氣而變質(zhì)，保存了其化學(xué)成分的完整性。

（4）冷凍干燥方法的選用有助于藥品穩(wěn)定性，因為其是在凍結(jié)的狀態(tài)下進行的，在這種狀態(tài)下，凍結(jié)的藥品形成了相關(guān)的骨架，在干燥之后，雖然其體積會在一定程度上縮小、變化，但是其顏色和形狀以及成分基本不變，避免了濃縮現(xiàn)象的產(chǎn)生。

（5）凍干后的藥品多呈現(xiàn)出疏松多孔的狀態(tài)，類似于海綿狀，這種狀態(tài)之下的藥品復(fù)水性能好、溶解度較為迅速和全面，物料在水中溶解的時候冰晶的形態(tài)出現(xiàn)較多，所以可迅速吸水還原成凍結(jié)前的狀態(tài)，避免了干燥無機鹽隨著水分表面淺議而出現(xiàn)變化以及硬化的問題。

三、冷凍干燥技術(shù)的原理及過程

3.1冷凍干燥技術(shù)的原理：

冷凍干燥技術(shù)簡單來講就是將藥品溶液在低溫下冷凍然后升華去除水分或是水晶，在進行解析干燥。水可分為固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)，有著循環(huán)變化的關(guān)系。凍干的原理是通過低溫冷凍使液態(tài)水變成固態(tài)水，在低壓的情況下固態(tài)的水可以直接變?yōu)闅鈶B(tài)，也就是我們常說的升華，在真空條件下達到相應(yīng)的溫度及氣壓對制品進行冷凍干燥處理。

3.2冷凍干燥技術(shù)的過程

冷凍干燥技術(shù)主要分為預(yù)凍結(jié)、升華干燥和解析干燥這三個過程。

（1）產(chǎn)品的預(yù)凍結(jié)

產(chǎn)品進行冷凍干燥時，需要將制品裝入適當(dāng)?shù)娜萜鬟M行預(yù)先凍結(jié)才能進行后期產(chǎn)品的升華干燥，保證制品的性能和產(chǎn)品固定。預(yù)凍不是簡單的凍牢操作，是產(chǎn)品進行干燥的前期工作，有著舉足輕重的作用和地位。產(chǎn)品的成型和質(zhì)量都受預(yù)凍的影響，而預(yù)凍受溫度、時間和真空度影響。

預(yù)凍的溫度控制過高會直接影響制品的外觀成型，使產(chǎn)品不能完全凝結(jié)，制品的形體會出現(xiàn)收縮變形、氣泡、噴沫的現(xiàn)象，嚴(yán)重的會造成凍干失敗。溫度過低會造成制品的基本資源浪費，不僅影響產(chǎn)品的形成還會降低制品的活性。適宜的預(yù)凍溫度是凍結(jié)點（共熔點）以下、5℃以內(nèi)或是共晶溫度以下10-15℃，制品溫度的跳點即為預(yù)凍溫度。為了將制品能夠完全凍牢，要將產(chǎn)品進行保溫一定的時間，根據(jù)產(chǎn)品的成裝劑量、設(shè)備的傳熱介質(zhì)，將時間調(diào)制在半小時至兩小時之間便可以完全凝結(jié)[2]。預(yù)凍的真空度，由于板層的溫度始終低于制品本身的溫度，當(dāng)溫度降低時會產(chǎn)生溫差，形成壓力梯度，導(dǎo)致產(chǎn)品中的水晶不是真空狀態(tài)，使產(chǎn)品起皮起層、萎縮，影響以后的升華，造成凍干失敗。但將產(chǎn)品入凍干柜以后充入一定量的惰性氣體可以解決上述問題。

（2）產(chǎn)品的升華干燥

產(chǎn)品的升華干燥主要是在冰不融化的情況下將藥液中的冰晶升華，這就要保證制品的凍結(jié)點的汽壓要高于冰周圍的水蒸氣，保證充足的熱量可以快速的趕走水蒸氣。熱量的高低受溫度和壓強的影響，首先把溫度調(diào)控在跳點以下，其周圍的熱量升華最快。對于性能不固定、凍干困難的某些產(chǎn)品，將溫度設(shè)定在共熔點以下2-5℃進行升華，這樣便于觀察產(chǎn)品的溫度變化情況并且在過程當(dāng)中會更安全。其次是控制真空中升華的壓強，合適的壓強有利于水的蒸發(fā)和保持熱量，將壓強控制在15-30pa之間便于縮短產(chǎn)品的生產(chǎn)速率，保證質(zhì)量。

（3）產(chǎn)品的解析干燥

在第一次干燥后物料中仍然會留有小部分未凍結(jié)的水分，解析干燥就是為了將這部分水分通過高真空降到最小的比率，一般在2%左右。根據(jù)產(chǎn)品成品含水量的要求提高溫度、增大壓強促使熱量傳導(dǎo)，降低產(chǎn)品的含水量[3]。

四、凍干設(shè)備的簡介

凍干機由四個部分組成：制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)，主要設(shè)備有凍干箱、冷凝器、冷凍機、真空泵等。制冷系統(tǒng)是對凍干箱和冷凝器進行制冷，由冷凍機與凍干箱、冷凝器內(nèi)部的管道組成。真空系統(tǒng)是對制品進行升華干燥所提供的真空，主要包括凍干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和閥門等。加熱系統(tǒng)是對制品加熱來升華其中的水分，凍干機的加熱方法有直接電加熱法和循環(huán)的中間介質(zhì)加熱法。控制系統(tǒng)是通過手動或自動控制的方式來實現(xiàn)對凍干機的控制，以保證生產(chǎn)合格產(chǎn)品。主要由各種控制開關(guān)、指示調(diào)節(jié)儀表及自動裝置組成。凍干箱是保證在低溫低壓下升華水分以達到干燥目的，其溫度可控制在-40度和+50度之間，箱內(nèi)有放制品的金屬板層。冷凝器是一種真空密閉容器，其作用是把水蒸氣凍結(jié)吸附在其內(nèi)部金屬表面上，能維持穩(wěn)定的低溫，可以達到-40度。

五、結(jié)語

通過冷凍干燥技術(shù)制備藥品，能最大限度地避免藥品產(chǎn)生變性或失去生物活力，已在醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛地應(yīng)用。但因藥品制備過程中的復(fù)雜性和冷凍干燥技術(shù)的綜合性，在藥品冷凍干燥過程會產(chǎn)生多種應(yīng)力，容易使藥品發(fā)生不同程度的變性，而且凍干法本身也存在速率低、時間長、能耗高和設(shè)備投資大等缺點。因此，制藥企業(yè)應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)實踐，在確保質(zhì)量的基礎(chǔ)上，就如何實現(xiàn)節(jié)能降耗、降低生產(chǎn)成本等問題進行深入研究，進一步優(yōu)化和改進冷凍干燥技術(shù)。

參考文獻：

[1]董充慧，蘇杭，張?zhí)亓?，李子?真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的應(yīng)用[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報.2015（S1）：219-221.

[2]梁志國，張秋生.淺談凍干技術(shù)應(yīng)用[J].黑龍江科技信息.2015（06）：186.

[3]劉維昕，宋之曄.熱分離技術(shù)[J].遼寧化工.2016（11）：261-262.