富含半胱氨酸蛋白61參與腎臟疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

馬敬雪 尤燕舞

【摘要】 富含半胱氨酸蛋白61 （cysteine-rich 61，Cyr61） 又被稱為CCN1，是近年來國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，可發(fā)揮多種生理功能。Cyr61主要通過與不同的細(xì)胞表面受體整合素結(jié)合來調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)，整合素是細(xì)胞表面的一種受體，參與細(xì)胞的黏附、遷移、增殖、分化、存活，在多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用。因此，研究Cyr61的結(jié)構(gòu)和功能及其在腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用，可能為腎臟疾病提供臨床治療思路。

【關(guān)鍵詞】 Cyr61;腎臟疾病;發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R692?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.001

Research progress of CYR61 in the pathogenesis of renal disease

MA Jingxue YOU Yanwu

（1.Nehrology Department，Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities，2.Graduate School，Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，Guangxi，China）

【Abstract】 ??Cysteine-rich 61（Cry61），known as CCN1，is one of the research hotspots in biomedical field at home and abroad in recent years，which can play a variety of physiological functions.Cyr61 regulates cell response mainly binding with integrin，a receptor on different cell surfaces involved in cell adhesion，migration，proliferation，differentiation and survival and plays a key role in the occurrence and development of various renal diseases.Hence，to study the structure，function and role of Cyr61 in the occurrence and development of renal diseases may provide clinical treatment for renal diseases.

【Key words】 Cyr61;renal disease;pathogenesis

隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，腎臟疾病的高發(fā)病率及死亡率已成為目前重大公共衛(wèi)生問題之一，對(duì)腎臟疾病進(jìn)行早期診斷及早期治療尤為重要[1]。腎臟疾病多由免疫細(xì)胞功能異常、免疫復(fù)合物及自身抗體等免疫學(xué)因素導(dǎo)致，由于腎臟病發(fā)病初期的臨床表現(xiàn)不明顯而往往未引起重視，直至發(fā)展為終末期腎病。目前針對(duì)終末期腎病的傳統(tǒng)治療手段仍然存在毒、副作用大等弊端。細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的信號(hào)分子富含半胱氨酸蛋白61 （cysteine rich 61，Cyr61），是細(xì)胞基質(zhì)蛋白質(zhì)-CCN家族成員之一。CCN蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，如黏附、遷移、增殖、分化、存活，以細(xì)胞類型特異性的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞外基質(zhì)重塑[2～5]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，Cyr61在腎臟疾病患者的血液、腎臟組織、足細(xì)胞等中有異常表達(dá)[6～8]，所以通過檢測腎臟疾病患者體內(nèi)Cyr61的表達(dá)水平并干預(yù)其表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)腎臟疾病的病理進(jìn)展過程，有望為腎臟疾病提供早期診斷和有效的靶點(diǎn)治療提供新途徑?，F(xiàn)從Cyr61的結(jié)構(gòu)和功能以及在腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用等方面研究進(jìn)展作一綜述。

1 Cyr61的結(jié)構(gòu)及功能

近20年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一組新的細(xì)胞基質(zhì)蛋白質(zhì)-CCN家族。首先發(fā)現(xiàn)的CCN家族成員是Cyr61，長度為2931 bp，基因的可讀框編碼381個(gè)氨基酸。CCN蛋白共享一個(gè)多模塊結(jié)構(gòu)，具有一個(gè)分泌信號(hào)序列的N-末端，四個(gè)保守結(jié)構(gòu)域的同源性胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs），重復(fù)的C型血管性血友病因子（von Willebrand factor type C，VWC），重復(fù)的Ⅰ型凝血酶敏感蛋白（thrombospondin，TSP）和一個(gè)含有半胱氨酸結(jié)的羧基末端結(jié)構(gòu)域（CT）[9]。研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)氨基酸的突變會(huì)導(dǎo)致Cyr61整合素結(jié)合位點(diǎn)的功能被抑制，并且可與不同因子相互作用進(jìn)而發(fā)揮多種生物學(xué)反應(yīng)[10～11]。雖然在多種組織和細(xì)胞中均存在Cyr61的表達(dá)，但在正常人的組織和細(xì)胞中的表達(dá)極低。Cyr61的表達(dá)還受多種細(xì)胞因子、生長因子、化學(xué)因子及物理因子的影響。上游胞內(nèi)信號(hào)通過叉形頭蛋白O3a（forkhead box O3a，F(xiàn)OXO3a）等參與G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)一系列磷酸化、脫磷酸化反應(yīng)在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)Cyr61的表達(dá)。而在下游Cyr61可與整合素結(jié)合，或者通過血管內(nèi)皮生長因子的信號(hào)通路引起一系列的生物學(xué)反應(yīng)[12]。調(diào)控Cyr61的轉(zhuǎn)錄還受轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）-果蠅抗生物皮膚生長因子蛋白（Drosophila mothers against decapentaplegicprotein，Smad）經(jīng)典通路、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nucleartranscription factor κB，NF-κB）、Wnt、Notch、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等其他信號(hào)通路的調(diào)控[13]。在體外，CCN蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，如黏附、遷移、增殖、分化、存活，以細(xì)胞類型特異性的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞外基質(zhì)重塑。在體內(nèi)，對(duì)血管和骨骼發(fā)育、血管生成也起著至關(guān)重要的作用，包括傷口愈合和纖維化、血管病變或癌癥等疾病[14]。這些發(fā)現(xiàn)，將為Cyr61在疾病發(fā)生機(jī)制的未來研究提供重要的依據(jù)。

2 Cyr61與腎臟疾病

2.1 Cyr61與急性腎損傷

急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是常見的臨床癥狀之一，以腎小球?yàn)V過率突然下降、高發(fā)病率及高死亡率為其特點(diǎn)[15]。在引起AKI的眾多病因中以缺血缺氧最為常見[16]。目前，血肌酐、尿素氮及相關(guān)蛋白為診斷AKI常用指標(biāo)，但是這些指標(biāo)均缺乏特異性，且在AKI中出現(xiàn)異常相對(duì)滯后，難以對(duì)早期腎臟損害進(jìn)行診斷及定位[17]。因此超早期診斷指標(biāo)在AKI的早期診斷、預(yù)防和治療中顯得尤為重要。早期的研究發(fā)現(xiàn)，在正常成人腎臟中Cyr61表達(dá)量極低，但在缺血大鼠和小鼠腎臟模型中表達(dá)量升高[18]。XU等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧的情況下Cyr61的表達(dá)量增加，并可以通過Akt及ERK信號(hào)通路促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖，抑制其凋亡。Cyr61在急性腎損傷患者尿液中的表達(dá)是升高的。另外，在AKI中Cyr61也表現(xiàn)出明顯的促炎作用，阻斷Cyr61抑制了嚴(yán)重的缺血后AKI的炎癥、間質(zhì)纖維化及毛細(xì)血管變薄等表現(xiàn)[20]。LI等[21]的最新研究顯示，建立大鼠缺血/再灌注模型，通過免疫組化和免疫熒光染色檢測Cyr61的mRNA和蛋白表達(dá)，同時(shí)檢測血清肌酐（Scr）的變化，最后用ROC曲線比較尿液、腎臟組織和血清中Cyr61的診斷能力，表明尿液中Cyr61蛋白是一種很好的AKI生物標(biāo)志物，優(yōu)于Scr。這些結(jié)果提示Cyr61可能是一種新的AKI標(biāo)志物，可用于AKI的早期診斷。以上研究證實(shí)Cyr61在AKI中通過不同的作用方式發(fā)揮著重要作用。但是總結(jié)已有的研究不難發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)Cyr61在AKI中的作用的研究均局限于動(dòng)物模型，并且由于受多種條件的限制，獲取臨床證據(jù)較為困難，所以Cyr61是否能成為AKI的診斷指標(biāo)尚需進(jìn)一步研究[22]。

2.2 Cyr61與狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及全身多個(gè)器官的自身免疫性疾病，當(dāng)累及腎臟時(shí)稱為狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）。LIN等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在SLE患者中CCN1的血清水平與抗雙鏈 DNA抗體、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白量的水平呈正相關(guān)，而與血清補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)，Cyr61表達(dá)水平與SLE的活動(dòng)指數(shù)及患者白介素-17（interleukin 17，IL-17）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-6等炎癥因子呈正相關(guān);同時(shí)另外有研究發(fā)現(xiàn)[23]，與正常人對(duì)比，在SLE患者中Cyr61水平明顯升高。SCHMID等[24]對(duì)LN患者和無腎病患者冷凍腎標(biāo)本中Cyr61的表達(dá)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)Cyr61在LN患者腎小管中表達(dá)量高于對(duì)照組。總之，SLE患者血清和腎臟組織中Cyr61均升高，并且與SLE的臨床疾病活動(dòng)和炎癥有關(guān)，提示Cyr61可能是SLE診斷的新型潛在輔助標(biāo)志物。

2.3 Cyr61與梗阻性腎病

梗阻性腎病是一種常見的可治療及可逆的泌尿系統(tǒng)疾病，主要病因?yàn)檩斈蚬鼙旧淼墓Ｗ杓澳I外疾病如腫瘤壓迫輸尿管引起的梗阻。尿路梗阻可引起腎血流量、腎小球?yàn)V過率降低，腎間質(zhì)纖維化是長期阻塞性尿路病變的常見并發(fā)癥[25]。目前為止，還沒有能夠完全阻止腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展的有效治療策略。因此，明確腎小管間質(zhì)纖維化的具體機(jī)制，最終阻止腎臟疾病進(jìn)展顯得尤為重要。近來的研究發(fā)現(xiàn)，Cyr61在梗阻性腎病的腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。LAI等[26]通過在小鼠中誘導(dǎo)單側(cè)輸尿管梗阻（UUO），結(jié)果顯示Cyr61在腎小管上皮細(xì)胞中高表達(dá)，在早期阻斷Cyr61的表達(dá)可以減少炎癥因子的釋放。黃倩等人[27]通過不同的灌注壓模擬上尿路梗阻模型發(fā)現(xiàn)，梗阻程度越重，Cyr61表達(dá)越強(qiáng)，腎小管上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)越高，腎臟的損害程度也越大。這些研究表明，Cyr61參與了梗阻性腎病的發(fā)展過程，并且Cyr61的表達(dá)量在一定程度上可以反映梗阻的程度及腎臟損害的程度，提示Cyr61可能是梗阻性腎病的潛在診斷與治療靶點(diǎn)。

2.4 Cyr61與腎細(xì)胞癌

腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是常見的泌尿系惡性統(tǒng)腫瘤之一[28]。包括中國在內(nèi)的世界各個(gè)國家RCC的發(fā)病率正呈逐年增長的趨勢(shì)[29]。目前對(duì)RCC的治療缺乏有效的方法，手術(shù)是目前治療RCC最常用、最有效的方法，但是對(duì)于已有全身廣泛轉(zhuǎn)移的患者卻無能為力[30]。所以深入了解RCC的發(fā)病過程及機(jī)制，尋求新的診斷指標(biāo)對(duì)RCC有效治療至關(guān)重要。RCC是一種高度血管化的腎臟癌癥，血管的異常增殖與生長在RCC的發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要作用[31]。Cyr61也被視作血管生成因子，可以通過多種途徑包括激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）與整合蛋白αvβ3相互作用等直接或間接的方式參與血管生成的調(diào)控。先前的研究也證實(shí)Cyr61可以通過多種方式調(diào)控血管的生成并在RCC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。CHINTALAPUDI等[31]檢測 RCC患者腎組織發(fā)現(xiàn)Cyr61較健康者明顯升高，且與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，同時(shí)，他們進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Cyr61表現(xiàn)出明顯的促血管生成活性，并且促進(jìn)RCC的生長與擴(kuò)散。也有研究證實(shí)Cyr61通過和血管抑素結(jié)合蛋白抗體（Angiomotin，Amot）相互作用參與調(diào)節(jié)786-O細(xì)胞的增殖[32]。呂縣強(qiáng)[33]通過臨床標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，Cyr61在腎癌組織中的表達(dá)較正常腎組織明顯升高，更重要的是，早期腎癌組織Cyr61的表達(dá)量較晚期腎癌組織明顯降低，而且轉(zhuǎn)移性腎癌中Cyr61的表達(dá)水平高于非轉(zhuǎn)移性腎癌。總結(jié)前面的研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，Cyr61在RCC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的過程中起著重要作用，且可能成為RCC潛在的診斷與治療指標(biāo)及靶點(diǎn)之一。

2.5 Cyr61與腎小球腎炎

足細(xì)胞是維持腎小球正常結(jié)構(gòu)和功能的重要結(jié)構(gòu)之一，足細(xì)胞損傷與多種腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，是腎小球性蛋白尿發(fā)生的主要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)以蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)的腎小球病變包括糖尿病腎病、微小病變性腎病、局灶階段性腎小球硬化、膜性腎病在內(nèi)，都伴有不同程度的足細(xì)胞損傷。ITO等[34]通過原位雜交技術(shù)研究了65例不同腎臟疾病的腎活檢標(biāo)本中包括Cyr61在內(nèi)的結(jié)締組織生長因子（CTGF）mRNA的表達(dá)。在對(duì)照組中，CTFG mRNA主要表達(dá)于臟層上皮細(xì)胞、頂葉上皮細(xì)胞和部分間質(zhì)細(xì)胞。在新月形腎小球腎炎、IgA腎病、局灶性和節(jié)段性腎小球硬化、糖尿病腎病的根尖外和嚴(yán)重系膜增生性病變中表達(dá)上調(diào)，并且損傷部位觀察到表達(dá)CTGF mRNA的細(xì)胞數(shù)量增加，這與損傷程度相關(guān)。另外，SAWAI等[6]認(rèn)為Cyr61主要表達(dá)在足細(xì)胞、近遠(yuǎn)端腎小管、髓袢升支粗段、集合管，對(duì)維持腎小球的功能起著重要作用。他們對(duì)不同類型的腎小球疾病研究發(fā)現(xiàn)，Cyr61在IgA腎病、膜性腎病及糖尿病腎病的足細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，特別是在IgA腎病中幾乎無表達(dá)，與輕度系膜擴(kuò)張相比，嚴(yán)重系膜擴(kuò)張時(shí)Cyr61表達(dá)降低更明顯。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cyr61可以顯著抑制系膜細(xì)胞黏附、遷徙，促進(jìn)足細(xì)胞分化，這可能是Cyr61參與IgA腎病、膜性腎病及糖尿病腎病等腎小球疾病發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制。

2.6 Cyr61與其他腎臟疾病

除了上述腎臟疾病之外，Cyr61還參與了其他腎臟疾病如多囊腎、痛風(fēng)性腎病等的病理過程。沈?qū)W飛等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在多囊腎囊腫內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)的Cyr61可以促進(jìn)Akt和 Bad的活化，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖，最終導(dǎo)致多囊腎囊腫的形成和發(fā)展。另外，張寧寧等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在痛風(fēng)腎模型大鼠的腎臟中Cyr61表達(dá)量明顯高于對(duì)照組，腎損傷早期Cyr61通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinases-3，MMP-3）的生成發(fā)揮抗纖維化作用。Cyr61不僅可以抑制成纖維細(xì)胞的纖維化表型，還可以通過P53/P21/Rb相關(guān)細(xì)胞衰老途徑促進(jìn)成纖維細(xì)胞阻滯于G1期，從而抑制增殖，影響缺血性腎纖維化的進(jìn)程[37]。

3 展望

研究證實(shí)Cyr61作為一種生長因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的即刻早期基因產(chǎn)物，表達(dá)于多種組織細(xì)胞中。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Cyr61在腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的調(diào)節(jié)作用。然而，從上文綜述的研究成果來看，多數(shù)的研究僅限于Cyr61的表達(dá)水平在腎臟疾病中的影響，其具體的作用機(jī)制仍未有學(xué)者作出進(jìn)一步闡明，故這些研究仍存在一定的局限性。所以，進(jìn)一步深入研究Cyr61的調(diào)控機(jī)制，尤其是在特定的腎臟疾病中的作用與機(jī)制對(duì)腎臟疾病及更多相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用，從而在腎臟疾病的診治上取得新的突破。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-11-20 修回日期：2019-12-24）

（編輯：王琳葵 潘明志）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81860296）;廣西自然科學(xué)基金（2017GXNSFDA198005）;廣西研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（YCSW2019221）

作者簡介：馬敬雪，女，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，研究方向：狼瘡性腎炎疾病。E-mail：383262416@qq.com

通信作者：尤燕舞。E-mail：youyanwu@163.com

[本文引用格式]馬敬雪， 尤燕舞.富含半胱氨酸蛋白61參與腎臟疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（4）：241-245.

[專家介紹]尤燕舞，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，學(xué)術(shù)帶頭人。曾在美國洛杉磯Cedars Sinai醫(yī)學(xué)中心擔(dān)任博士后研究員。主要從事慢性腎臟疾病的基因、免疫及分子機(jī)制的研究?，F(xiàn)任廣西青年聯(lián)合會(huì)第十屆常務(wù)委員，百色市第四屆政協(xié)委員，2012年入選“廣西高校優(yōu)秀人才計(jì)劃”，先后獲得“優(yōu)秀教師”“廣西十佳青年醫(yī)師”“十佳醫(yī)德標(biāo)兵”“教學(xué)名師”等榮譽(yù)稱號(hào)。主持在研國家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、廣西自然科學(xué)基金4項(xiàng)、廣西高校科研重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)，主持完成廣西高等教育教學(xué)改革研究課題1項(xiàng)。在國際、國內(nèi)知名期刊公開發(fā)表論著30多篇。榮獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，百色市科技創(chuàng)新二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。