腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在肝細(xì)胞癌微環(huán)境中的研究進(jìn)展

唐玉蓮 倪安妮 李根亮

【關(guān)鍵詞】 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞;腫瘤微環(huán)境;肝細(xì)胞癌;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R735.7?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.014

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，也是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因[1]。近些年來(lái)盡管治療方法有所改進(jìn)，但患者的5年生存率仍然很低，HCC發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。目前，越來(lái)越多的研究者不僅關(guān)注腫瘤細(xì)胞本身，也開始關(guān)注腫瘤細(xì)胞所處的環(huán)境。腫瘤細(xì)胞所處的環(huán)境稱為腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME），它由邊界、血管、淋巴管、細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）、基質(zhì)細(xì)胞、免疫/炎癥細(xì)胞、分泌蛋白、RNA和小細(xì)胞器組成[2]。TME與腫瘤細(xì)胞的動(dòng)態(tài)相互作用，廣泛參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)和藥物反應(yīng)等，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumour-associated macrophages，TAMs）是TME中最豐富的免疫細(xì)胞群之一，它們通過(guò)抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和組織重塑等促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，參與腫瘤的免疫抑制[3]。因此，TAMs已成為腫瘤免疫治療探索的有效靶點(diǎn)?，F(xiàn)就TAMs的起源與特征、募集機(jī)制、在肝細(xì)胞癌微環(huán)境中的作用等方面作一簡(jiǎn)要綜述。

1 巨噬細(xì)胞的一般特征

巨噬細(xì)胞是腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中最典型的類型之一，是先天性免疫細(xì)胞，專門維持組織穩(wěn)態(tài)。它們?cè)趶脑缙诎┳兊桨ㄞD(zhuǎn)移在內(nèi)的腫瘤進(jìn)展中起著重要的作用[4]。巨噬細(xì)胞大致分為兩類：經(jīng)典的M1型和替代的M2型。M1型為抑制腫瘤型，參與炎癥反應(yīng)、病原體清除和抗腫瘤免疫，表達(dá)高水平的呈遞腫瘤特異性抗原所必需的主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類和Ⅱ類分子。M2型為抗腫瘤型，它影響抗炎反應(yīng)、傷口愈合和促腫瘤特性。M2型可進(jìn)一步細(xì)分為M2a、M2b、M2c和M2d的子集。Th2細(xì)胞因子（如IL-4和IL-13）可以刺激巨噬細(xì)胞向M2a表型轉(zhuǎn)化，TLR和免疫復(fù)合物的激活誘導(dǎo)M2b巨噬細(xì)胞，而IL-10極化M2c亞型。TAMs在浸潤(rùn)性癌癥中與M2極化的巨噬細(xì)胞非常相似，是TME的重要調(diào)節(jié)因子[5]，通過(guò)產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和ECM重塑分子，例如趨化因子配體CCL2、CXCL12、CXCR4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）來(lái)支持癌癥的幾乎所有標(biāo)志物，PDGF、COX-2和金屬蛋白酶調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、遷移以及血管生成[6]。

2 TAMs的起源

大多數(shù)TAMs起源于骨髓造血微環(huán)境中的循環(huán)單核細(xì)胞[7]，常駐巨噬細(xì)胞的增殖和原位單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的分化是TAMs的另一個(gè)起源[8]，脾臟的單核細(xì)胞是TAMs的次要來(lái)源[9]。因此，組織的原始巨噬細(xì)胞庫(kù)和成年單核細(xì)胞都可能有助于癌癥中TAMs庫(kù)的建立。但是，局部TME由細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和氧氣含量的變化以及腫瘤細(xì)胞的存在決定而不是個(gè)體發(fā)育。TAMs可根據(jù)腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的各種微環(huán)境信號(hào)改變其功能表型，參與廣泛的腫瘤浸潤(rùn)性炎癥。當(dāng)前，大多數(shù)證據(jù)支持TME中的TAMs有促腫瘤作用。在大多數(shù)人類癌癥中，TAMs的高頻率通常與預(yù)后不良有關(guān)[10]。

3 TAMs的募集

TAMs的募集受到腫瘤組織中TME多種因素的調(diào)節(jié)，例如細(xì)胞因子、趨化因子、ECM成分和缺氧等[5]。趨化因子，包括CCL3、CCL4、CCL5（RANTES）、CCL22（巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子）及某些CXC趨化因子，特別是CXCL8，也可能參與TAMs的募集。在許多人類腫瘤和各種腫瘤細(xì)胞系中除趨化因子外，多種細(xì)胞因子，如集落刺激因子-1（CSF-1）和內(nèi)皮單核細(xì)胞活化多肽Ⅱ（EMAPⅡ）與單核細(xì)胞募集到腫瘤中有關(guān)。現(xiàn)在已知趨化因子（如CCL2、單核細(xì)胞趨化蛋白1）、細(xì)胞因子（如CSF-1）和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)產(chǎn)物是腫瘤中巨噬細(xì)胞募集和定位的主要決定因素[11]。低氧區(qū)域釋放出更多的趨化因子（如EMAPⅡ、內(nèi)皮素和VEGF-A），增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞向這些低氧部位遷移。另有報(bào)道，透明質(zhì)酸也與TAMs的募集有關(guān)，TAMs被富含透明質(zhì)酸的基質(zhì)區(qū)域吸引[12]。癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞中透明質(zhì)酸合酶2的減少會(huì)降低TAMs的募集，從而減弱腫瘤血管和淋巴管生成。另外，公認(rèn)的HCC衍生細(xì)胞因子，例如IL-4、IL-13、CSF-1、CCL2、CXCL12、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）[13～15]，也可誘導(dǎo)TAMs從CCR2+炎性單核細(xì)胞分化，或者激活巨噬細(xì)胞滲透，然后降低先天或適應(yīng)性免疫[16]。HCC細(xì)胞表達(dá)的骨橋蛋白（OPN）不僅與HCC中的PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)，而且還促進(jìn)TAMs通過(guò)CSF1-CSF1R途徑在TAMs中進(jìn)行選擇性激活和趨化遷移[17]。此外一些流行病學(xué)研究還表明，嗜中性粒細(xì)胞和血小板的募集及功能可能與TAMs的募集和功能直接或間接相關(guān)?；罨闹行粤＜?xì)胞可通過(guò)釋放各種趨化因子在炎癥部位激活并募集單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，除細(xì)胞因子外，中性粒細(xì)胞還分泌髓過(guò)氧化物酶（MPO）對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞募集[11]，參與癌癥進(jìn)展以及維持TME。

4 TAMs在肝細(xì)胞癌微環(huán)境中的作用

TAMs是TME中免疫細(xì)胞的重要組成部分，TAMs與HCC的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[18]。HCC的TME是一個(gè)復(fù)雜的基質(zhì)細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，包括大量異質(zhì)性細(xì)胞，如免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及癌細(xì)胞[19]。TAMs可以通過(guò)提供一個(gè)有利的微環(huán)境抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和組織重塑來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。消耗腫瘤中存在的巨噬細(xì)胞、阻止骨髓源性單核細(xì)胞的募集和/或功能性地重新編程TAMs以抗腫瘤行為可以減少TAMs的數(shù)量[20]。而TME中的基質(zhì)成分也可調(diào)節(jié)TAMs的功能，從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)移存活率和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞向抑瘤M1型或促瘤M2型分化是TME建立的基本事件。TAMs主要是M2極化，M2樣TAMs產(chǎn)生的VEGF、Ⅳ型膠原酶MMP2和MMP9，不僅促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成，還增加血管通透性以促進(jìn)腫瘤遷移。因此，TAMs有助于內(nèi)滲和外滲[21]。此外，上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，M2樣TAMs募集到腫瘤部位可通過(guò)分泌EGF樣配體，激活癌細(xì)胞中的EGFR途徑增強(qiáng)EMT，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[22]。另外，TAMs介導(dǎo)的TME中的免疫抑制在促腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移中也扮演著重要的角色。TAMs誘導(dǎo)的免疫抑制的分子機(jī)制雖尚不十分明確，但可能包括VEGF和TGF-β的產(chǎn)生去抑制T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，以此促進(jìn)腫瘤血管生成、纖維基質(zhì)沉積和轉(zhuǎn)移形成[23～25]。M2樣TAMs還因具有較差的抗原呈遞能力，所以通過(guò)釋放免疫抑制因子IL-10和TGF-β抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。通常，免疫系統(tǒng)通過(guò)CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞的功能促進(jìn)腫瘤的消除，但這些免疫應(yīng)答被TME調(diào)節(jié)或抑制，以使腫瘤細(xì)胞存活。這樣的免疫細(xì)胞破壞腫瘤的無(wú)效性主要由TAMs調(diào)節(jié)。TAMs通過(guò)分泌多種因子（如CCL22、IL-10和TGF-β）來(lái)支持腫瘤的免疫抑制[26～27]。

5 結(jié)論

TAMs構(gòu)成了TME的一部分，其動(dòng)員進(jìn)入腫瘤組織是惡性進(jìn)展中的關(guān)鍵事件。TAMs的募集和極化受腫瘤細(xì)胞和TME的多種因素的調(diào)節(jié)，這與TAMs和TME直接或間接相互作用后合成并釋放出多種生長(zhǎng)因子有關(guān)。這些TAMs在促進(jìn)基質(zhì)重塑、血管生成、抗免疫反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展中起著重要的作用。因此，抑制TAMs的募集和存活可能成為有前途的新型癌癥治療的重點(diǎn)。本綜述通過(guò)對(duì)TAMs的起源與特征、募集機(jī)制、在肝細(xì)胞癌微環(huán)境中的作用等方面的介紹，有利于對(duì)HCC免疫學(xué)更深入了解，有助于促進(jìn)HCC的診斷和免疫治療。

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（收稿日期：2020-02-03 修回日期：2020-02-19）

（編輯：王琳葵 潘明志）

基金項(xiàng)目：廣西自然科學(xué)基金（2016GXNSFAA380177，2015GXNSFAA139219）

作者簡(jiǎn)介：唐玉蓮，女，實(shí)驗(yàn)師，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤免疫與表觀遺傳學(xué)研究。E-mail：284118382@qq.com

通信作者：李根亮。E-mail：ligenliang@163.com

[本文引用格式]唐玉蓮，倪安妮，李根亮.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在肝細(xì)胞癌微環(huán)境中的作用及研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（4）：304-306.