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    腫瘤相關(guān)巨噬細胞在肝細胞癌微環(huán)境中的研究進展

    2020-05-18 20:24:38唐玉蓮倪安妮李根亮
    右江醫(yī)學 2020年4期
    關(guān)鍵詞:研究進展

    唐玉蓮 倪安妮 李根亮

    【關(guān)鍵詞】 腫瘤相關(guān)巨噬細胞;腫瘤微環(huán)境;肝細胞癌;研究進展

    中圖分類號:R735.7?? 文獻標志碼:A?? DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.014

    肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌,也是導致腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因[1]。近些年來盡管治療方法有所改進,但患者的5年生存率仍然很低,HCC發(fā)生和發(fā)展的機制仍有待進一步闡明。目前,越來越多的研究者不僅關(guān)注腫瘤細胞本身,也開始關(guān)注腫瘤細胞所處的環(huán)境。腫瘤細胞所處的環(huán)境稱為腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment,TME),它由邊界、血管、淋巴管、細胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)、基質(zhì)細胞、免疫/炎癥細胞、分泌蛋白、RNA和小細胞器組成[2]。TME與腫瘤細胞的動態(tài)相互作用,廣泛參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及復發(fā)和藥物反應(yīng)等,嚴重影響了患者的預后。腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumour-associated macrophages,TAMs)是TME中最豐富的免疫細胞群之一,它們通過抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和組織重塑等促進腫瘤生長,參與腫瘤的免疫抑制[3]。因此,TAMs已成為腫瘤免疫治療探索的有效靶點。現(xiàn)就TAMs的起源與特征、募集機制、在肝細胞癌微環(huán)境中的作用等方面作一簡要綜述。

    1 巨噬細胞的一般特征

    巨噬細胞是腫瘤浸潤性免疫細胞中最典型的類型之一,是先天性免疫細胞,專門維持組織穩(wěn)態(tài)。它們在從早期癌變到包括轉(zhuǎn)移在內(nèi)的腫瘤進展中起著重要的作用[4]。巨噬細胞大致分為兩類:經(jīng)典的M1型和替代的M2型。M1型為抑制腫瘤型,參與炎癥反應(yīng)、病原體清除和抗腫瘤免疫,表達高水平的呈遞腫瘤特異性抗原所必需的主要組織相容性復合物Ⅰ類和Ⅱ類分子。M2型為抗腫瘤型,它影響抗炎反應(yīng)、傷口愈合和促腫瘤特性。M2型可進一步細分為M2a、M2b、M2c和M2d的子集。Th2細胞因子(如IL-4和IL-13)可以刺激巨噬細胞向M2a表型轉(zhuǎn)化,TLR和免疫復合物的激活誘導M2b巨噬細胞,而IL-10極化M2c亞型。TAMs在浸潤性癌癥中與M2極化的巨噬細胞非常相似,是TME的重要調(diào)節(jié)因子[5],通過產(chǎn)生多種生長因子、細胞因子和ECM重塑分子,例如趨化因子配體CCL2、CXCL12、CXCR4、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)來支持癌癥的幾乎所有標志物,PDGF、COX-2和金屬蛋白酶調(diào)節(jié)腫瘤的生長、遷移以及血管生成[6]。

    2 TAMs的起源

    大多數(shù)TAMs起源于骨髓造血微環(huán)境中的循環(huán)單核細胞[7],常駐巨噬細胞的增殖和原位單核細胞-巨噬細胞的分化是TAMs的另一個起源[8],脾臟的單核細胞是TAMs的次要來源[9]。因此,組織的原始巨噬細胞庫和成年單核細胞都可能有助于癌癥中TAMs庫的建立。但是,局部TME由細胞因子、生長因子和氧氣含量的變化以及腫瘤細胞的存在決定而不是個體發(fā)育。TAMs可根據(jù)腫瘤和基質(zhì)細胞產(chǎn)生的各種微環(huán)境信號改變其功能表型,參與廣泛的腫瘤浸潤性炎癥。當前,大多數(shù)證據(jù)支持TME中的TAMs有促腫瘤作用。在大多數(shù)人類癌癥中,TAMs的高頻率通常與預后不良有關(guān)[10]。

    3 TAMs的募集

    TAMs的募集受到腫瘤組織中TME多種因素的調(diào)節(jié),例如細胞因子、趨化因子、ECM成分和缺氧等[5]。趨化因子,包括CCL3、CCL4、CCL5(RANTES)、CCL22(巨噬細胞衍生的趨化因子)及某些CXC趨化因子,特別是CXCL8,也可能參與TAMs的募集。在許多人類腫瘤和各種腫瘤細胞系中除趨化因子外,多種細胞因子,如集落刺激因子-1(CSF-1)和內(nèi)皮單核細胞活化多肽Ⅱ(EMAPⅡ)與單核細胞募集到腫瘤中有關(guān)?,F(xiàn)在已知趨化因子(如CCL2、單核細胞趨化蛋白1)、細胞因子(如CSF-1)和補體級聯(lián)產(chǎn)物是腫瘤中巨噬細胞募集和定位的主要決定因素[11]。低氧區(qū)域釋放出更多的趨化因子(如EMAPⅡ、內(nèi)皮素和VEGF-A),增強了巨噬細胞向這些低氧部位遷移。另有報道,透明質(zhì)酸也與TAMs的募集有關(guān),TAMs被富含透明質(zhì)酸的基質(zhì)區(qū)域吸引[12]。癌癥相關(guān)的成纖維細胞中透明質(zhì)酸合酶2的減少會降低TAMs的募集,從而減弱腫瘤血管和淋巴管生成。另外,公認的HCC衍生細胞因子,例如IL-4、IL-13、CSF-1、CCL2、CXCL12、結(jié)締組織生長因子(CTGF)[13~15],也可誘導TAMs從CCR2+炎性單核細胞分化,或者激活巨噬細胞滲透,然后降低先天或適應(yīng)性免疫[16]。HCC細胞表達的骨橋蛋白(OPN)不僅與HCC中的PD-L1表達呈正相關(guān),而且還促進TAMs通過CSF1-CSF1R途徑在TAMs中進行選擇性激活和趨化遷移[17]。此外一些流行病學研究還表明,嗜中性粒細胞和血小板的募集及功能可能與TAMs的募集和功能直接或間接相關(guān)?;罨闹行粤<毎赏ㄟ^釋放各種趨化因子在炎癥部位激活并募集單核細胞/巨噬細胞,除細胞因子外,中性粒細胞還分泌髓過氧化物酶(MPO)對單核細胞/巨噬細胞募集[11],參與癌癥進展以及維持TME。

    4 TAMs在肝細胞癌微環(huán)境中的作用

    TAMs是TME中免疫細胞的重要組成部分,TAMs與HCC的進展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[18]。HCC的TME是一個復雜的基質(zhì)細胞生態(tài)系統(tǒng),包括大量異質(zhì)性細胞,如免疫細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及癌細胞[19]。TAMs可以通過提供一個有利的微環(huán)境抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和組織重塑來促進腫瘤的發(fā)生和進展。消耗腫瘤中存在的巨噬細胞、阻止骨髓源性單核細胞的募集和/或功能性地重新編程TAMs以抗腫瘤行為可以減少TAMs的數(shù)量[20]。而TME中的基質(zhì)成分也可調(diào)節(jié)TAMs的功能,從而增強轉(zhuǎn)移存活率和腫瘤細胞的生長。巨噬細胞向抑瘤M1型或促瘤M2型分化是TME建立的基本事件。TAMs主要是M2極化,M2樣TAMs產(chǎn)生的VEGF、Ⅳ型膠原酶MMP2和MMP9,不僅促進腫瘤生長和血管生成,還增加血管通透性以促進腫瘤遷移。因此,TAMs有助于內(nèi)滲和外滲[21]。此外,上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟,M2樣TAMs募集到腫瘤部位可通過分泌EGF樣配體,激活癌細胞中的EGFR途徑增強EMT,從而促進腫瘤進展[22]。另外,TAMs介導的TME中的免疫抑制在促腫瘤生長與轉(zhuǎn)移中也扮演著重要的角色。TAMs誘導的免疫抑制的分子機制雖尚不十分明確,但可能包括VEGF和TGF-β的產(chǎn)生去抑制T細胞反應(yīng),增強抗腫瘤免疫反應(yīng),以此促進腫瘤血管生成、纖維基質(zhì)沉積和轉(zhuǎn)移形成[23~25]。M2樣TAMs還因具有較差的抗原呈遞能力,所以通過釋放免疫抑制因子IL-10和TGF-β抑制T細胞的免疫反應(yīng)。通常,免疫系統(tǒng)通過CD8+T細胞、NK細胞和M1巨噬細胞的功能促進腫瘤的消除,但這些免疫應(yīng)答被TME調(diào)節(jié)或抑制,以使腫瘤細胞存活。這樣的免疫細胞破壞腫瘤的無效性主要由TAMs調(diào)節(jié)。TAMs通過分泌多種因子(如CCL22、IL-10和TGF-β)來支持腫瘤的免疫抑制[26~27]。

    5 結(jié)論

    TAMs構(gòu)成了TME的一部分,其動員進入腫瘤組織是惡性進展中的關(guān)鍵事件。TAMs的募集和極化受腫瘤細胞和TME的多種因素的調(diào)節(jié),這與TAMs和TME直接或間接相互作用后合成并釋放出多種生長因子有關(guān)。這些TAMs在促進基質(zhì)重塑、血管生成、抗免疫反應(yīng)和腫瘤進展中起著重要的作用。因此,抑制TAMs的募集和存活可能成為有前途的新型癌癥治療的重點。本綜述通過對TAMs的起源與特征、募集機制、在肝細胞癌微環(huán)境中的作用等方面的介紹,有利于對HCC免疫學更深入了解,有助于促進HCC的診斷和免疫治療。

    參 考 文 獻

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    (收稿日期:2020-02-03 修回日期:2020-02-19)

    (編輯:王琳葵 潘明志)

    基金項目:廣西自然科學基金(2016GXNSFAA380177,2015GXNSFAA139219)

    作者簡介:唐玉蓮,女,實驗師,在讀碩士研究生,研究方向:腫瘤免疫與表觀遺傳學研究。E-mail:284118382@qq.com

    通信作者:李根亮。E-mail:ligenliang@163.com

    [本文引用格式]唐玉蓮,倪安妮,李根亮.腫瘤相關(guān)巨噬細胞在肝細胞癌微環(huán)境中的作用及研究進展[J].右江醫(yī)學,2020,48(4):304-306.

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