卵圓孔未閉合并偏頭痛患者介入封堵術(shù)后臨床療效觀察*

胡娟, 譚利國, 王家寧△

1錦州醫(yī)科大學(xué)(遼寧錦州 121000); 2湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院(十堰市人民醫(yī)院)心內(nèi)科(湖北十堰 442000)

偏頭痛是一種常見的反復(fù)發(fā)作性疾患，多位于單側(cè)，呈陣發(fā)搏動(dòng)性疼痛，常合并有惡心、嘔吐、眩暈、畏光畏聲等表現(xiàn)，主要包括先兆型偏頭痛(migraine with aura，MA)、無先兆型偏頭痛(migraine without aura，MO)，因其不同程度影響患者生活質(zhì)量，成為世界上第三大慢性致殘性疾病。我國偏頭痛的發(fā)病率大約9.3%，且可見于各類人群，與精神、心理等因素均有密切關(guān)系，人們常因此就診于醫(yī)院各個(gè)科室，浪費(fèi)了大量的醫(yī)療資源，加重群眾經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)是左右心房之間的間隙，由原發(fā)隔和繼發(fā)隔組成，胎兒時(shí)期持續(xù)開放維持血液循環(huán)，出生后肺循環(huán)壓力降低，卵圓孔形成功能閉合，3歲以上的兒童仍不能閉合，則成為PFO。人群中PFO的發(fā)生率大約25%，隨著臨床研究的深入，許多報(bào)道指出PFO可引起偏頭痛的發(fā)生，且經(jīng)PFO介入封堵術(shù)后患者的偏頭痛癥狀得到改善，但目前對(duì)經(jīng)皮介入封堵PFO治療偏頭痛仍存在爭(zhēng)議[2]。近年來，隨著人們認(rèn)識(shí)的提高，對(duì)反復(fù)藥物治療無效的偏頭痛合并PFO的患者，進(jìn)行有效的介入封堵術(shù)，術(shù)后提示癥狀有明顯改善作用。本文回顧性分析介入封堵PFO術(shù)后頭痛對(duì)生活質(zhì)量影響的變化，評(píng)估PFO封堵術(shù)對(duì)偏頭痛患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年8月至2019年11月十堰市人民醫(yī)院心臟中心完成PFO封堵術(shù)患者192例。該研究經(jīng)十堰市人民醫(yī)院科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(syrmyy2021-38)，所有患者均簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影(contrast enhanced transcranial doppler，c-TCD)，或?qū)Ρ冉?jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)和對(duì)比經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast transesophageal echocardiogra-phy，cTEE)檢查證實(shí)存在PFO。(2)經(jīng)神經(jīng)病學(xué)專家判定每例偏頭痛均符合國際頭痛學(xué)會(huì)第三版頭痛分類(international classification of headache disorders,3rd edition，ICHD-3)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)可配合進(jìn)行調(diào)查問卷并同意后期電話隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前經(jīng)c-TCD、cTTE或cTEE檢查發(fā)現(xiàn)其他先心病。(2)有精神病病史或認(rèn)知障礙，不能配合完成調(diào)查問卷者。(3)存在腦器質(zhì)性神經(jīng)功能障礙的患者。(4)對(duì)抗血小板藥物過敏患者。(5)3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性消化道出血或顱內(nèi)出血等。

1.2 研究方法 所有患者術(shù)前均記錄年齡、性別、既往史、主訴及伴隨癥狀，并完成頭痛問卷調(diào)查、測(cè)定疼痛數(shù)字評(píng)分(numerical rating scale,NRS)、頭痛影響評(píng)分(headache impact test-6,HIT-6)。經(jīng)c-TCD、cTTE確診PFO的患者術(shù)前需完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖、cTEE、頭顱CT、雙側(cè)頸動(dòng)脈超聲等常規(guī)檢查，并記錄右向左分流(right to left shunt,RLS)情況并設(shè)定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其中，左心房內(nèi)1～10個(gè)微泡/幀，為少量RLS；左心房內(nèi)11～30個(gè)微泡/幀，為中量RLS；左心房內(nèi)可見>30個(gè)微泡/幀，或淋雨?duì)钗⑴?，為大量RLS。

1.3 手術(shù)方法 所有患者均選擇北京華醫(yī)圣杰PFO封堵器，兩種型號(hào)分別為25/25 mm、30/30 mm。消毒、2%利多卡因局部麻醉后行股靜脈穿刺并置入鞘管，采用7F右心導(dǎo)管檢查后測(cè)肺動(dòng)脈、右心房及肺靜脈壓力，TTE(transthoracic echocardiography，TTE)評(píng)估房間隔及卵圓孔位置，選擇合適大小的PFO封堵器，并排氣收進(jìn)鞘管內(nèi)，從股靜脈-下腔靜脈-右心房-卵圓孔-左心房-左上肺靜脈軌道送入封堵器，固定輸送桿，后退鞘管，分別釋放封堵器左心房盤面、腰部、右心房盤面，通過牽拉實(shí)驗(yàn)及TTE確認(rèn)封堵器位置良好，且無異常分流，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)輸送桿分離封堵器，撤出長鞘管，壓迫穿刺口，包扎止血。

1.4 術(shù)后隨訪 所有封堵術(shù)均由高年資副主任醫(yī)師完成，術(shù)后24 h內(nèi)常規(guī)復(fù)查心電圖、TTE、床旁X線檢查。患者出院后均口服硫酸氫氯吡格雷75 mg/d，持續(xù)3個(gè)月，阿司匹林腸溶片100 mg/d，持續(xù)6個(gè)月。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查TTE查看封堵器有無移位。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查cTTE評(píng)估殘余分流。電話隨訪術(shù)后1、3、6、12個(gè)月頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、HIT-6及NRS評(píng)分，其次，隨訪有無發(fā)生卒中、心肌梗死、房顫、PFO封堵器移位、脫落等并發(fā)癥。設(shè)定術(shù)后12個(gè)月頭痛緩解情況為：偏頭痛完全停止為完全緩解，發(fā)作時(shí)間下降>50%為顯著緩解，反之則為緩解，發(fā)作時(shí)間無變化為無效。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入組的PFO患者共192例(男78例，女114例)，年齡12～79歲，平均(47.77±12.07)歲；中大量RLS分流159例(82.8%)?；颊吆喜⒂心X梗死或TIA共42例(男18例，女24例)，高血壓病57例(男28例，女29例)，房間隔膨脹瘤6例(男2例，女4例)。192例的一般情況見表1。

表1 PFO患者192例的一般情況

192例中偏頭痛118例(61.5%)，其中男52例，女66例，年齡12～73歲，平均(46.81±12.40)歲，中大量RLS分流96例(81.4%)。有10例反復(fù)服用3種以上止痛藥仍不能緩解癥狀的難治性偏頭痛患者，此類患者長期服用非甾體抗炎類、曲坦類、麥角胺類以及中藥等藥物2個(gè)月以上。先兆偏頭痛(MA)、無先兆偏頭痛(MO)患者一般情況見表2。

表2 偏頭痛合并PFO患者的一般情況 例(%)

2.2 手術(shù)結(jié)果及并發(fā)癥 該研究共有192例PFO患者成功完成介入封堵術(shù)，所有患者由高年資副主任醫(yī)師操作，1例患者術(shù)后3 h出現(xiàn)房顫，后自動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，其余患者圍術(shù)期無不良事件發(fā)生。術(shù)后1個(gè)月所有患者復(fù)查TTE均無封堵器裝置異?；蜓ㄐ纬傻?，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查cTTE中無中大量分流，少量RLS分流僅有4例，其余患者隨訪1年后均無封堵器移位、卒中、心肌梗死及周圍血管栓塞等并發(fā)癥。

2.3 手術(shù)前后偏頭痛發(fā)作情況比較 118例偏頭痛患者HIT-6評(píng)分術(shù)后1、3、6、12個(gè)月評(píng)分顯著下降，與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月的NRS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。其中，MA、MO患者術(shù)后1、3、6、12個(gè)月頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、HIT-6、NRS評(píng)分均較術(shù)前下降，差異學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表4。

表3 PFO合并偏頭痛患者封堵術(shù)前后頭痛發(fā)作情況比較 M(P25，P75)

表4 先兆型偏頭痛與無先兆型偏頭痛患者封堵術(shù)前后頭痛發(fā)作情況比較 M(P25，P75)

2.4 介入封堵PFO后偏頭痛緩解情況 118例偏頭痛患者，51例(43.2%)完全緩解(MA 25例，MO 26例)，46例(39.0%)顯著緩解(MA 11例，MO 35例)，19例(16.1%)緩解(MA 7例，MO 12例)，2例(1.7%)無效(MA 1例，MO 1例)，總體緩解率為98.3%。MA與MO的緩解率分別為97.7%(43/44)和98.6%(73/74)，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

10例難治性偏頭痛患者緩解率為9例(90%)，其中6例完全緩解，2例顯著緩解，1例緩解，無需服用相關(guān)止痛藥物預(yù)防或常規(guī)治療；1例發(fā)作時(shí)間無明顯變化，但頭痛程度減輕，發(fā)作時(shí)需服用止痛藥物的次數(shù)以及種類較前減少。

3 討論

偏頭痛與PFO是否存在因果關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，但隨著臨床研究的深入，越來越多試驗(yàn)均表明PFO可引起偏頭痛的發(fā)生。Anzola等[3]研究中發(fā)現(xiàn)PFO患者中偏頭痛發(fā)病率高達(dá)56%，而在普通人群中的發(fā)病率僅為18%，MA患者中PFO的陽性率更高(48%vs23%)。國內(nèi)一項(xiàng)臨床研究中納入的50例PFO中偏頭痛患者占比46%(23/50)，經(jīng)介入封堵后頭痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間均減少，作者推測(cè)偏頭痛與PFO可能相關(guān)[4]。本研究中PFO患者中偏頭痛占比61.5%，高于我國偏頭痛的發(fā)病率9.3%，提示了PFO患者中偏頭痛發(fā)病率較高，這與國內(nèi)外研究一致。該研究發(fā)現(xiàn)PFO合并偏頭痛患者中，MO患者占比(38.5%)高于MA患者發(fā)病率(22.9%)，但之前報(bào)道提示MA患者發(fā)病率高于MO[3]，這可能與納入病例數(shù)量過少有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

迄今為止，偏頭痛機(jī)制并不完全清楚，主要與精神、飲食、睡眠以及激素影響等因素相關(guān)[5-6]。PFO致偏頭痛的病因也不明確，現(xiàn)有傾向認(rèn)為，當(dāng)肺動(dòng)脈壓升高或精神緊張的情況下，右房壓力超過左房，導(dǎo)致卵圓孔的原發(fā)隔與繼發(fā)隔分離，未經(jīng)氧合的靜脈血中小血栓及代謝廢物等進(jìn)入左心系統(tǒng)，隨血流進(jìn)入腦中，刺激三叉神經(jīng)及腦血管產(chǎn)生偏頭痛癥狀[7]。亦有研究認(rèn)為靜脈血未經(jīng)肺臟氧合，血氧含量較低，可加重偏頭痛發(fā)作[8]。近年來，為評(píng)價(jià)封堵術(shù)治療偏頭痛合并PFO患者的治療效果，國外進(jìn)行了3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，雖然主要療效終點(diǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相關(guān)結(jié)果顯示封堵術(shù)組較藥物對(duì)照組在偏頭痛的發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間上均顯著減少[9-11]。國內(nèi)一些研究結(jié)果顯示PFO合并偏頭痛患者經(jīng)手術(shù)封堵后偏頭痛癥狀均有不同程度的緩解[12-14]。本研究192例PFO患者中，中大量RLS分流占比82.8%。偏頭痛患者118例，中大量RLS分流占比81.4%(96/118)，中大量RLS分流患者中MA占比36.5%(35/96)，MO患者占比63.5%(61/96)，結(jié)果顯示中大量RLS分流的偏頭痛患者中，MO占比更高，但一項(xiàng)全國多中心研究中顯示先兆組RLS大量分流比例高于無先兆組(32.1%vs16.5%)[15]，這可能與我們收集病例數(shù)量過少以及地區(qū)差異相關(guān)。本研究偏頭痛患者大多存在中大量RLS分流(81.4%)，通過封堵PFO后閉合了異常通道，避免了RLS分流，偏頭痛患者總體緩解率98.3%，術(shù)后頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間以及HIT-6及NRS評(píng)分均較術(shù)前下降，MA患者更為明顯，其中，藥物難治性偏頭痛患者緩解率為90%，說明選擇合適的偏頭痛人群封堵PFO后可減輕頭痛對(duì)生活影響，推測(cè)頭痛癥狀緩解的原因可能是避免了微小血栓的反常栓塞，其次與防止了5-羥色胺等代謝產(chǎn)物未經(jīng)肺臟過濾代謝進(jìn)入體循環(huán)刺激顱腦神經(jīng)血管有關(guān)。

本研究192例PFO患者，均成功植入PFO封堵器設(shè)備，術(shù)中無惡性心律失常、心包填塞等不良事件發(fā)生，有1例術(shù)后3 h發(fā)生短暫心房顫動(dòng)，后自動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心率。術(shù)后1個(gè)月所有患者復(fù)查TTE均無封堵器裝置異?；蜓ㄐ纬傻?。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查cTTE僅有4例少量分流，其余患者隨訪1年均未發(fā)生心臟填塞、卒中、周圍血管栓塞、急性心肌梗死等并發(fā)癥。國外一項(xiàng)臨床研究納入205例PFO合并偏頭痛患者，植入封堵器術(shù)中有6例手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，主要為腹股溝血腫及疼痛、暫時(shí)性低血壓、心動(dòng)過速等，均為自限性，術(shù)后有1例發(fā)生短暫性心房顫動(dòng)，給予對(duì)癥治療后全部好轉(zhuǎn)，證明介入封堵治療總體安全性較高[16]。我國一項(xiàng)單中心研究，1 336例患者中1 320例手術(shù)成功，手術(shù)成功率98.8%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為0.1%(2/1 336)，2例分別于術(shù)中、術(shù)后2 h出現(xiàn)心臟壓塞，均經(jīng)心包穿刺后緩解。次要并發(fā)癥發(fā)生率為1.3%(18/1 336)，包括血管通路并發(fā)癥、冠狀動(dòng)脈氣栓、短暫性心房顫動(dòng)等，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)[17]。結(jié)果均說明經(jīng)皮卵圓孔介入封堵PFO是安全性較高的技術(shù)，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，值得推廣。

本研究仍存在一些局限性：(1)本試驗(yàn)缺乏隨機(jī)性、雙盲及對(duì)照組。(2)該研究屬于回顧性研究，隨訪中患者摻雜主觀性，不可避免存在回憶偏倚。(3)研究樣本量小，僅局限于湖北十堰市人民醫(yī)院，仍需有多中心研究合作，進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，為PFO合并偏頭痛患者提供治療建議，并精準(zhǔn)識(shí)別可獲益的偏頭痛人群。

綜上所述，盡管目前PFO與偏頭痛無確切因果關(guān)系，但越來越多的研究指出兩者之間存在一定的相關(guān)性，且大多試驗(yàn)表明介入封堵術(shù)治療PFO合并偏頭痛患者安全性高，并發(fā)癥少。本研究結(jié)果提示對(duì)于PFO合并偏頭痛患者，尤其先兆型偏頭痛，反復(fù)經(jīng)藥物治療不佳，存在RLS中到大量分流，建議行PFO介入封堵術(shù)改善頭痛癥狀。

利益相關(guān)聲明：所有作者聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：胡娟負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)采集整理，以及后期電話隨訪，利用軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析解釋，并對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行研究討論，撰寫形成論文初稿。譚利國負(fù)責(zé)制定手術(shù)方案，并親自完成PFO封堵術(shù)及負(fù)責(zé)術(shù)后管理。王家寧制定總體的研究方向及目標(biāo)，并監(jiān)督研究活動(dòng)的計(jì)劃及執(zhí)行，對(duì)論文內(nèi)容批評(píng)性審閱。