結(jié)直腸癌化療后肝功能異常的危險(xiǎn)因素及防治研究進(jìn)展

何雨欣 楊鵬春

摘 ?要：目前，化療已成為臨床上治療原發(fā)性和繼發(fā)性結(jié)直腸惡性腫瘤的重要手段之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有約70%的消化道腫瘤患者需要接受化療，以提高生存率、改善預(yù)后以及降低復(fù)發(fā)率。但化療導(dǎo)致的肝功能異?？梢詫?dǎo)致治療的延遲、影響其他腫瘤治療手段甚至導(dǎo)致死亡。近年來(lái)，有些學(xué)者專家從基因?qū)用嫔罹拷Y(jié)直腸癌化療后肝功能異常的內(nèi)在原因，為其潛在機(jī)制的研究提供了嶄新的見(jiàn)解。臨床治療多按照病患的本身詳細(xì)情況制定相應(yīng)的防治計(jì)劃?，F(xiàn)對(duì)造成結(jié)直腸癌化療后肝功能異常的重要危險(xiǎn)因素及與其相關(guān)的防治研究進(jìn)展?fàn)顩r做一綜述。

關(guān)鍵詞：化療后肝功能異常;機(jī)制;危險(xiǎn)因素

1.引言

藥物性肝功能異常（drug- induced liver injury，DILI）通常是指在人體接受的化學(xué)藥品、生物制劑、中藥制劑、各種保健產(chǎn)品、藥物輔料以及上述相關(guān)成分后，其在體內(nèi)的各種代謝產(chǎn)物成分所介導(dǎo)的肝功能異常[1]。臨床表現(xiàn)可以為各種急慢性肝病。危害輕微者可以只表現(xiàn)為乏力、輕微消化道癥狀如食欲減退、納差等，在停止使用藥物后一段時(shí)間內(nèi)可自行恢復(fù)緩解;危害較重者則可以發(fā)展為更嚴(yán)重的肝臟疾病[2]。結(jié)直腸癌化療后肝功能異常是指結(jié)直腸癌患者接受常規(guī)化療后引起的肝臟功能異常，屬DILI的范疇[3]。新輔助化療（是指在實(shí)施其他腫瘤治療方法之前就對(duì)病患進(jìn)行系統(tǒng)性化療，它可能減少原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移，縮小腫瘤病灶大小，提高腫瘤的可切除性及切除率，降低復(fù)發(fā)的概率）造成的肝功能異常還有可能增加患者圍術(shù)期疾病發(fā)作或者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

2. DILI的發(fā)病機(jī)制

2.1 藥物源性肝損害

大多數(shù)藥物的代謝是通過(guò)細(xì)胞色素P450的在肝內(nèi)完成的。通常是由谷胱甘肽（GSH）來(lái)結(jié)合代謝過(guò)程中產(chǎn)生的各種活性代謝產(chǎn)物如電子基團(tuán)、自由基等進(jìn)行解毒處理。然而，超負(fù)荷地使用藥物，產(chǎn)生了大量的有毒有害的代謝物、同時(shí)也使得GSH過(guò)度消耗，中毒性肝細(xì)胞壞死在以上因素綜合作用下一觸即發(fā)。依據(jù)肝臟損害的不同途徑，DILI可以分為直接性和間接性。造成肝臟直接損傷的機(jī)制被歸納為肝臟代謝藥物的產(chǎn)物引起肝臟的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)被打破、細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞膜完整性喪失等。造成肝臟直接性損傷的藥物很大一部分為原發(fā)血漿毒性，它還可以引起肝臟以外的其他臟器功能異常。

2.2免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝損害

許多臨床觀察表明，一些人使用化學(xué)物質(zhì)或藥物可以刺激免疫反應(yīng)，特別是把肝臟作為靶器官。由于細(xì)胞內(nèi)保護(hù)缺失、損傷通路被激活并達(dá)到了肝細(xì)胞死亡的閾值，肝細(xì)胞的死亡便因此開(kāi)始。此外，一些由細(xì)胞外因素決定的先天免疫反應(yīng)也可以引起相同或相反的效果。在此機(jī)制中，起決定性作用的是自然殺傷和自然殺傷T（NK/NKT）細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)。

2.3 炎癥作用致肝損害動(dòng)物研究

炎癥應(yīng)激增加了肝臟對(duì)包括藥物在內(nèi)的多種外源性因子的敏感性。炎癥作用致肝損害表現(xiàn)在它可以增加肝竇內(nèi)蛋白的沉積、導(dǎo)致機(jī)體氧供應(yīng)不足、使得纖溶酶激活抑制劑1表達(dá)、誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)。

3. 危險(xiǎn)因素

3.1患者因素

3.1.1 非老年患者

拋開(kāi)某些特定藥物造成肝臟功能異常與年齡呈正相關(guān)的研究。針對(duì)結(jié)直腸癌主要化療藥物5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康在老年和非老年患者中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異未見(jiàn)報(bào)道。在臨床上，由于綜合考慮老年患者本身耐受力，他們?cè)诮邮芸鼓[瘤藥物治療時(shí)往往給予了減量處理，或者是縮短了化療周期;而中青年患者在接受化療時(shí)給予的藥量及治療周期都相對(duì)較足，反而更傾向于發(fā)生化療后肝功能異常。

3.1.2 肝臟狀況

對(duì)于一些肝臟功能本身不健全不能代謝和排泄藥物的患者，化療藥物做成的損害無(wú)疑是雪上加霜。有研究表明，肝炎病毒可以在某些藥物的作用下更易于激活，進(jìn)而介導(dǎo)肝功能的異常。

3.2治療因素

3.2.1治療時(shí)間

有些研究表明，連續(xù)化療6周期以上可顯著增加化療后肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究對(duì)此給出否定看法。

3.2.2 治療類型

研究發(fā)現(xiàn)化療后肝功能異常更傾向于發(fā)生在術(shù)后行輔助化療以及進(jìn)行一線化療的患者身上。因?yàn)榇蠖鄶?shù)進(jìn)行術(shù)后輔助化療和一線化療的病人需要大于6個(gè)連續(xù)的治療周期，而新輔助化療周期多數(shù)比6個(gè)少。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與接受長(zhǎng)周期治療的病人肝功能異常發(fā)生率高的形勢(shì)相吻合。并且某些化療藥物原本的毒性作用會(huì)造成肝功能直接或間接的異常。

4.目前臨床防治原則

依據(jù)《腫瘤藥物相關(guān)性肝功能異常防治專家共識(shí)（2014）》。目前，臨床上針對(duì)結(jié)直腸癌化療后肝功能異常的主要防治原則為：（1）一旦明確診斷，應(yīng)本著立即暫停使用可疑化療藥物和可能導(dǎo)致肝功能異常的合并藥物的原則。對(duì)于不能停藥的輕度患者，則應(yīng)在嚴(yán)格監(jiān)控下緩慢減少可疑藥物的使用劑量。（2）可以使用的護(hù)肝藥物包括消炎、抗氧化、解毒等。（3）注重基礎(chǔ)肝病的治療。（4）養(yǎng)成良生活方式，注重合理飲食、戒煙戒酒、保持身材、適量活動(dòng)等。（5）對(duì)于治療效果不明顯或已有肝功能衰竭患者，需及時(shí)轉(zhuǎn)診相關(guān)?？?，需要時(shí)合理使用糖皮質(zhì)激素及有條件時(shí)進(jìn)行人工肝支持、肝移植治療。（6）對(duì)于存在肝臟基礎(chǔ)疾病的患者，有曾經(jīng)接受化療后出現(xiàn)肝功能異常的病史。有明顯肝毒性或高劑量抗腫瘤藥物的患者可適當(dāng)使用保肝藥物預(yù)防DILI。

5.基因水平研究進(jìn)行防治

隨著腫瘤基因相關(guān)科學(xué)領(lǐng)域的交融、轉(zhuǎn)化，腫瘤患者個(gè)體化差異正逐漸被了解，從而使特異性靶點(diǎn)檢測(cè)和靶向治療在腫瘤治療方面有所突破。通過(guò)基因檢測(cè)可指導(dǎo)制定治療計(jì)劃。近年來(lái)，通過(guò)檢測(cè)癌特異性基因mRNA表達(dá)情況，可反映患者對(duì)化療藥物的敏感性和降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，以實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌化療用藥的個(gè)體化方案，提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。研究結(jié)果表明，在檢測(cè)切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）水平、胸腺嘧啶合成酶（TS）mRNA的翻譯情況及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的基因多態(tài)性后進(jìn)行綜合分析，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果制定化療方案，可以降低后期發(fā)生肝功能異常的概率，這將為進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者在臨床個(gè)體化化療上的福音。

6.結(jié)論

如今，隨著腫瘤患者長(zhǎng)期生存率的逐年提高，化療帶來(lái)的副反應(yīng)問(wèn)題越來(lái)越突出，癌癥患者的生活質(zhì)量每況愈下。肝功能異常作為疾病治療中的必須高度重視的問(wèn)題與患者預(yù)期緊密相關(guān);世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，DILI 現(xiàn)已經(jīng)位居造成致死性肝病病因的第5位。近幾年，隨著學(xué)者們對(duì)此的不斷探索，在基因水平對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)并進(jìn)一步處理變得越來(lái)越可觀，將來(lái)有望實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥方案，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，使個(gè)體化化療方案為進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者謀的福利，降低結(jié)直腸癌化療后肝功能異常的發(fā)生率。進(jìn)一步討論DILI患者的特異性生物指標(biāo)在臨床中的應(yīng)用很有必要，為以后研制出更有防治肝損傷奠定基礎(chǔ)。

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