妊娠合并BRAF 突變晚期結(jié)腸癌國(guó)際會(huì)診病例診治體會(huì) 并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

龔麗，歐陽文，裴琛琳，陳志康，朱紅，董超,

（1. 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 麻醉科，湖南 長(zhǎng)沙410013；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 2. 產(chǎn)科 3. 普通外科 4. 腫瘤科 5. 國(guó)際醫(yī)療部 外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

在過去幾十年，妊娠期并發(fā)惡性腫瘤越來越多，現(xiàn)在報(bào)道的妊娠期并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率為1/1 000[1]。妊娠期確診的惡性腫瘤較常見的是乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌及黑色素瘤等[2]，妊娠并發(fā)結(jié)直腸癌非常少見，結(jié)直腸癌在妊娠人群中的發(fā)病率約1/13 000[3]。結(jié)直腸癌是一種老年病，其平均的診斷年齡為68歲[4]。隨育齡期婦女生育年齡的增大，結(jié)直腸癌在妊娠期婦女的發(fā)病也逐年增加。妊娠期間常見臨床表現(xiàn)和結(jié)直腸癌的常見臨床癥狀[5]（便秘、嘔吐、腹痛、貧血等）很類似，因此臨床上產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)于有便秘、嘔吐、腹痛主訴的患者不會(huì)首先想到腫瘤，往往忽視，沒有進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。

1 病例資料

患者 女，34歲。2017年9月4日因“停經(jīng)29+周，腹脹、乏力1個(gè)月余，“見紅”伴腰腹痛9 h入住中南大學(xué)湘雅醫(yī)院產(chǎn)科。入院后查左側(cè)頸部B超：左側(cè)頸部多發(fā)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)。腫大淋巴結(jié)？查腹部 B超：腹腔內(nèi)多發(fā)實(shí)質(zhì)性腫塊。淋巴結(jié)腫大？其他待排；肝光點(diǎn)粗；餐后膽囊，膽囊壁水腫增厚；腹腔積液。2017年9月5日因“無應(yīng)激試驗(yàn)（NST）反應(yīng)差，且伴有不規(guī)則宮縮”行急診剖宮產(chǎn)術(shù)。普外科同臺(tái)探查：升結(jié)腸可及長(zhǎng)條型腫塊，侵及漿膜，可活動(dòng)，系膜可見多發(fā)質(zhì)硬結(jié)節(jié)，可及腫大之淋巴結(jié)，后腹膜及盆腔可及多發(fā)結(jié)節(jié)，近端腸管可見明顯擴(kuò)張。不能排除惡性腫瘤，考慮患者有梗阻癥狀。決定行右半結(jié)腸姑息性切除術(shù)?？焖俨z回報(bào)：腹腔沖洗液可見核異質(zhì)細(xì)胞。2017年9月 1 0 日產(chǎn)科超聲：宮腔內(nèi)及剖產(chǎn)切口處未見明顯暗區(qū)及低回聲物；盆腔及髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)。2017年9月15日術(shù)后病理診斷（病理號(hào)：1145436）：（右半結(jié)腸）中分化腺癌，小部分為黏液腺癌，侵犯漿膜全層，脈管內(nèi)可見大量癌栓，神經(jīng)周可見癌侵犯，（兩斷端）未見癌，（腸旁）淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移（15/15）。（左側(cè)闊韌帶增厚結(jié)節(jié)病灶）見腺癌組織。（闌尾）全層見癌侵犯，脈管內(nèi)可見多量癌栓。（宮腔胎盤附著處）檢見蛻膜樣組織，分泌狀態(tài)子宮內(nèi)膜，間質(zhì)蛻膜樣變，區(qū)域有變性、壞死，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化：MSH2（25D12）（+），MSH6（+），MLH1（部分+），PMS2（部分+），CD31（+），D2-40（+），EVG（-），S-100（+）。術(shù)后第3天轉(zhuǎn)國(guó)際醫(yī)療部普外科繼續(xù)治療，2017年9月18日PET/CT：結(jié)腸癌姑息性右半結(jié)腸切除術(shù)后，吻合口未見腫瘤殘留征象。吻合口鄰近系膜區(qū)、肝門區(qū)、腸系膜區(qū)、腹膜后大血管旁、雙側(cè)髂血管旁、縱膈食管旁、左鎖骨上/下窩區(qū)及左腋窩區(qū)大量代謝異常增高淋巴結(jié)：考慮結(jié)腸癌多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。右側(cè)第4前肋區(qū)局部代謝增高：考慮多為腫瘤轉(zhuǎn)移；雙側(cè)胸腔后部少量積液；肝周及盆腔少量積液。

術(shù)后第14天行1周期CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案化療。2017年10月11日，2017年 10月26日行2周期mFOLFOXIRI“伊立替康240 mg+奧沙利鉑130 mg+氟尿嘧啶3.6 g（維持48 h）+左亞葉酸鈣200 mg”化療。2017年11月9日行1周期mFOLFOXIRI“伊立替康240 mg+奧沙利鉑125 mg+氟尿嘧啶3.9 g（維持46 h）+左亞葉酸鈣200 mg”化療。2017年11月23日，2017年12月8日行2周期RALTITRED+OXILIPLATIN化療方案，“雷替曲塞針4 mg+奧沙利鉑針130 mg”。2017年12月20日復(fù)查全身PET/CT提示：原吻合口鄰近系膜區(qū)、肝門區(qū)、腸系膜區(qū)、腹膜后大血管旁、雙側(cè)髂血管旁、縱隔食管旁、左鎖骨上/下窩區(qū)及左腋窩區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前明顯縮小，糖代謝較前減低：符合轉(zhuǎn)移瘤化療后改變，病變較前明顯好轉(zhuǎn)，部分病灶活性尚存。原右側(cè)第4前肋區(qū)病灶糖代謝較前減低：符合轉(zhuǎn)移瘤化療后改變，病變較前好轉(zhuǎn)。2017年 12年20日行1周期“伊立替康251 mg+氟尿嘧啶針4.5 g+奧沙利鉑針130 mg+左亞葉酸鈣200 mg”化療。2018年1月9日行1周期“伊立替康針270 mg 第1 天+氟尿嘧啶針4.2 g 第1 天亞葉酸鈣4 0 0 m g 第1天”化療。2018年1月23日行1周期“伊立替康247 mg第1天+氟尿嘧啶針4.5 g第1天+奧沙利鉑 125 mg第1天”化療。2018年2月6日行1期“雷替曲塞4 mg+奧沙利鉑150 mg”靜脈化療。2018年2月 20日開始行3期卡培他濱單藥化療方案，具體劑量，1 000 mg/m2，1.5 g（口服，2次/d）。

2 國(guó)際MDT 討論及后續(xù)治療隨訪

本例新診斷為腺癌的3 4 歲孕婦，該患者因腹脹、乏力、腰腹痛為主訴就診，因右半結(jié)腸腫塊與后側(cè)腹壁相鄰，當(dāng)癌腫直接壓迫或侵及腰大肌、腰方肌或腰椎體時(shí)可引起劇烈腰痛[6-7]。腹部超聲提示腹腔內(nèi)多發(fā)占位性病變，右半結(jié)腸腸壁增厚，肝門、髂血管旁、主動(dòng)脈旁和結(jié)腸及其鄰近部位淋巴結(jié)腫大。腹腔淋巴癌較罕見，轉(zhuǎn)移性癌癥比較常見。一旦診斷為轉(zhuǎn)移性癌，下一步需要做的是明確腫瘤原發(fā)灶，選擇恰當(dāng)?shù)慕K止妊娠方式與時(shí)機(jī)，盡快決定最有效的策略。因此本例患者在手術(shù)臺(tái)上確診為右半結(jié)腸癌合并妊娠后，在術(shù)后2 周即迅速開始系統(tǒng)化療，并在化療開始前合并使用了腫瘤標(biāo)志物和循環(huán)腫瘤細(xì)胞聯(lián)合監(jiān)測(cè)治療療效（圖1），持續(xù)進(jìn)行了12個(gè)療程，再預(yù)約美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校Venook教授的國(guó)際 會(huì)診。

2 0 1 8 年4 月4 日，湘雅醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部腫瘤科、大腸外科與V e n o o k 教授舉行中美專家M D T聯(lián)合國(guó)際會(huì)診，V e n o o k 教授的會(huì)診建議是： ⑴ 3 5 歲女性生育后患有晚期右側(cè)結(jié)腸癌。患者原發(fā)灶已被切除，全身多處及多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊哂辛馨徒Y(jié)癌轉(zhuǎn)移（15/15）伴大量突變，尤其是BRAFV600E突變?；颊邔?duì)多種化療聯(lián)合方案響應(yīng)良好，化療聯(lián)合方案包括1周期CAPOX，F(xiàn)OLFOXIRI X3，Raltitrexed + OXali X 3等?；颊攥F(xiàn)在對(duì)維持期化療反應(yīng)一般——假設(shè)多次改變治療方案是因?yàn)閷?duì)于化療耐受較差。⑵ CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）隨訪，一開始病灶減少下降，現(xiàn)在穩(wěn)定。⑶ ECOG評(píng)分1分，體質(zhì)量保持。⑷ 患者患有無法根治的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，BRAFV600E突變反映預(yù)后較差，與現(xiàn)在病程一致。還有一些其他的突變，盡管數(shù)量很多但是依然不足以反映這是個(gè)高突變腫瘤。⑸ 盡管沒有FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是最新的NCCN指南有針對(duì)BRAF V600E突變的癌癥患者最新的隨機(jī)臨床II期試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)中推薦連用伊立替康+一個(gè)EGFR抗體+BRAF抑制劑，結(jié)果顯示無進(jìn)展生存率改善。其他的一些方案正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)中。⑹ 參見NCCN指南2018第2版。⑺ 如果這些藥物都買得到，我會(huì)推薦盡快更換方案使用它們，因?yàn)橥ǔ＿@類疾病會(huì)在6～8個(gè)月合理控制之后會(huì)有爆發(fā)性進(jìn)展。

圖1 循環(huán)腫瘤細(xì)胞動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)圖

國(guó)際會(huì)診后，對(duì)該患者密切隨訪，2018年5月30日復(fù)查全身PET/CT：“右半腸癌姑息性切除術(shù)后、化療后”復(fù)查，與本院2017年12月20日PET/CT老片對(duì)比，現(xiàn)片示：⑴ 結(jié)腸癌術(shù)后改變，術(shù)區(qū)未見明顯腫瘤局部復(fù)發(fā)征象。原腹膜后大血管旁、雙側(cè)髂血管旁、左鎖骨上/下窩區(qū)及左腋窩區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，部分較前稍縮小，部分糖代謝較前稍減低；吻合口鄰近系膜區(qū)、肝門區(qū)、腸系膜區(qū)、縱隔食管旁未見明顯腫大及糖代謝增高淋巴結(jié)：提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤治療后較前稍好轉(zhuǎn)。⑵ 右側(cè)第4前肋病變較前范圍增大，糖代謝較前增高；骨轉(zhuǎn)移瘤較前進(jìn)展。⑶ 左側(cè)上頜竇炎較前吸收。⑷ 右側(cè)中葉內(nèi)側(cè)段少許炎癥基本同前。⑸ 右側(cè)卵巢稍增大，糖代謝不均勻稍增高：炎性病變或生理性攝取。子宮內(nèi)膜區(qū)少許生理性攝取。2018年6月30日開始行系統(tǒng)雙靶向+化療行1期綜合全身治療，具體方案：威羅菲尼480 mg（第1～14天，口服，2次/d）+西妥昔單抗（第1天，700 mg，靜脈注射）+伊立替康 （第1天，200 mg，靜脈滴注）。之后陸續(xù)進(jìn)行了 6 個(gè)周期靶向+化療聯(lián)合治療，和雙靶向治療 5 周期。復(fù)查血清學(xué)和腫瘤標(biāo)志物部分緩解，但影像學(xué)2018年11月12日復(fù)查CT肋骨病灶有進(jìn)展。遂于2018年11月14日行右四前肋瘤切除術(shù)。手術(shù)病理檢查結(jié)果：低-中分化腺癌，免疫組化提示腸道來源。（肋骨斷端）見腺癌組織。免疫組化結(jié)果：MSH2（25D12）（++），MSH6（++）， M L H 1（-），P M S 2（-），C D X-2（++）， KI67（+）約50%，SATB2（+）。肋骨術(shù)后再次予雙靶向治療2療程后2019年1月12日復(fù)查胸部CT左側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)進(jìn)展。2019年1月29日開始行第1次免疫治療，具體方案為Keytruda 200 mg靜脈滴注，1次/3周。2次免疫治療后患者生活質(zhì)量良好，ECOG-0分，恢復(fù)正常工作?；熂鞍邢蛑委煾狈磻?yīng)消失，月經(jīng)恢復(fù)正常。截止至2019年11月19日已完成13次免疫治療。目前一般情況良好。腫瘤基本穩(wěn)定。

3 討論與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

雖然日本[8]、歐美[9]妊娠期診斷的大腸癌以直腸癌為主，但我國(guó)患者多以結(jié)腸癌為主，約占62.2%。此病非常少見，除本例外，53年間公開文獻(xiàn)[10-20]報(bào)道的僅36例（表1），非常容易誤診和漏診，絕大部分患者確診時(shí)腫瘤已是中晚期，且預(yù)后很差，確診后生存期絕大部分未超過1年。而本文報(bào)告的病例雖然是晚期難治性BRAF突變型，但綜合積極運(yùn)用手術(shù)、化療、靶向治療、免疫治療等前沿治療方式，仍截止目前已存活27個(gè)月余，取得了良好的療效。因此，臨床大夫提高診治水平，如能得到高水平國(guó)際會(huì)診的幫助，有助于提高患者生存期，改善預(yù)后。

表1 37 例結(jié)直腸癌合并妊娠的中國(guó)婦女診治情況小結(jié)