胃腸道腫瘤合并腎損害30 例報告并文獻復習

肖潤沙，唐文彬，陳子華，成小苗

（中南大學湘雅醫(yī)院 1.普通外科 2.腎內(nèi)科，湖南 長沙 410008）

惡性腫瘤是我國和其他發(fā)達國家的主要公共衛(wèi)生問題，它與心血管疾病、糖尿病和呼吸系統(tǒng)疾病一起被列為世界四大主要非傳染性疾病。雖然近20年來，癌癥病死率持續(xù)下降，但仍存在地區(qū)間的差異[1]，需持續(xù)努力，防治結(jié)合。而胃腸道惡性腫瘤有很高的發(fā)病率和病死率[2-3]，GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，2018年新增大腸癌180多萬例和胃癌超過1 0 0 萬例[4]。同時，有胃腸道腫瘤與腎損害的相關(guān)病例報告[5-6]。有報告[7]認為，腎病綜合癥（nephrotic syndrome，NS）患者確診5年后的患癌風險比無腎病的人群更高。也研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，NS合并胃腸腫瘤的患者，在腫瘤切除或化療后，腎病癥狀減輕。由此，提出腎損害是潛在的副腫瘤過程[10]。慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）包括原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎、腎小管損傷和腎血管病變等，而腫瘤細胞分泌如細胞因子和腫瘤抗原等產(chǎn)物[11]，通過免疫反應引起腎小球疾病。近期有研究[12]表明，25（OH）D缺失可能是CKD患者結(jié)腸癌發(fā)病過程中的危險因素。此外，老齡化、煙酒、不健康飲食、高膽固醇、高血糖、高血壓等危險因素，也大大增加了腎病患者患惡性腫瘤的可能[13]。為探討腫瘤和腎損害之間存在的聯(lián)系，筆者收集了30例胃腸道腫瘤合并腎損害患者的臨床資料，并復習相關(guān)文獻，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集整理中南大學湘雅醫(yī)院2 0 1 7 年3 月— 2019年11月收治的胃腸道腫瘤合并腎損害的病例共30例。所有患者均經(jīng)病理證實為惡性腫瘤，本項研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會評審通過，治療時患者家屬均知情同意?；颊咧心?4例，女6例；平均年齡（65.6±10.32）歲。其中結(jié)腸癌18例，直腸癌 9例，胃癌3例。

1.2 方法

患者檢測血清總蛋白、血清白蛋白、尿素氮，血肌酐和血尿酸，用公式計算出腎小球濾過率并進行CKD分期。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（s）表示。

2 結(jié) 果

2.1 血液指標化驗結(jié)果

患者的血液檢驗指標包括血紅蛋白、血清總蛋白、血清白蛋白、尿素氮，血肌酐和血尿酸結(jié)果，用均值±標準差（s）表示（表1）。

表1 30 例患者血液檢驗結(jié)果

表1 30 例患者血液檢驗結(jié)果

2.2 性別、年齡和高危因素

本組有腫瘤合并腎損害患者3 0 例， 男 2 4 例（8 0.0%），女6 例（2 0.0%）；平均年齡（65.6±10.32）歲，最小的是38歲、最大的是83歲；其中0～39歲1例，40～49歲1例，50～59歲6例，60～69歲11例，70～79歲9例，80以上2例。高危因素中，有吸煙史16例（46.7%），無吸煙 14例（53.3%）；吸煙史時長20～50年。有飲酒史 12例（40.0%），無飲酒史18例（60.0%）；飲酒史時長20～40年。有糖尿病史8例，無糖尿病史 2 2 例。有高血壓史2 0 例，無高血壓史1 0 例 （表2）。

表2 30 例患者的高危因素及一般資料

2.3 患者腫瘤類型、治療方式、腫瘤和腎損害的時間先后和腎功能情況

腫瘤類型：胃癌3例，結(jié)腸癌18例，直腸癌9例。治療方式：26例腫瘤手術(shù)切除，2例做化療未手術(shù)，2例未手術(shù)及化療。截至患者入院時，腫瘤切除術(shù)后生存期最長者已有16年。腫瘤與腎損害發(fā)生前后關(guān)系是：腫瘤發(fā)生在腎損害之前5例，時間最長16年，最短1周；腫瘤發(fā)生在腎損害之后22例，最長14年，最短7個月。腫瘤和腎損害同時發(fā)現(xiàn)3例。腎功能情況是：急性腎損傷（acute kidney injury，AKI） 2例、CKD28例；計算腎小球濾過率并進行CKD分期，結(jié)顯示5例CKD 2期， 7 例C K D 3 期，6 例C K D 4 期 和1 0 例C K D 5 期 （表3）。

表3 30 例腫瘤類型、治療方式、與腎損害前后關(guān)系及腎功能[n（%）]

3 討 論

我國的CKD問題已成為重要的公共衛(wèi)生問題[14]，高齡、CKD家族史、糖尿病、高血壓、高蛋白飲食、高血脂癥、高尿酸血癥、高鈣血癥、自身免疫性疾病、泌尿系感染、乙肝、腫瘤的放化療、腎毒性藥物史等均是CKD的易患因素，各種原發(fā)和繼發(fā)性腎臟疾病最終進展為尿毒癥。一方面，尿毒癥毒素導致胃腸道紊亂和誘發(fā)炎癥，增加胃腸道惡性腫瘤發(fā)生的風險性。另一方面，腫瘤的發(fā)生發(fā)展也與免疫系統(tǒng)存在著相關(guān)性，過量的癌癥發(fā)病率與潛在的未確診腫瘤（其抗原引發(fā)腎小球腎炎）或免疫抑制療法（引發(fā)或激發(fā)腫瘤細胞）[15]引起腎損傷有關(guān)。有學者[16]建立了類似于人腎小球腎炎的兔實驗模型，發(fā)現(xiàn)沿著腎毛細血管基底膜有免疫復合物的沉積，推測腫瘤可能作為抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗原-抗體復合物的沉積損害了腎臟；一些腫瘤患者可能容易受到腫瘤相關(guān)抗原-抗體復合物在腎小球內(nèi)沉積的影響，從而導致嚴重的腎小球損傷[17]。

胃腸道腫瘤相關(guān)腎損害表現(xiàn)有慢性腎炎、腎小管間質(zhì)病變、急進性腎炎、AKI或CKD的不同階段。尿毒癥毒素刺激胃腸道，破壞腸道的免疫屏障，釋放細胞因子及炎癥介質(zhì)[18]，隨著腎小球濾過率的下降,惡性腫瘤的危險性也增加。與本組報告的30例中，CKD占大多數(shù)有28例，其中有CKD 2期5例，CKD3期7例，CKD4期6例，CKD5期10例相一致；另外本組還有AKI 2例，提示急性或慢性腎功能衰竭仍是癌癥及其治療的重要并發(fā)癥[19-20]。

胃腸道腫瘤相關(guān)腎損害的病理類型以膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）多見、其次有膜增生性腎炎[21]、IgA腎病[22]、新月腎小球腎 炎[23]等。有相當多文獻[24-25]報道，胃腸道腫瘤的患者病理類型M N 多見, 尤其是6 5 歲以上的患者存在癌癥風險過高的流行病學證據(jù)。本組患者的年齡段最小者3 8 歲、最大者8 3，平均年齡（65.60±10.32）歲，與文獻[26]報道的惡性腫瘤的發(fā)生率隨年齡增長而增加相一致。如何利用實驗室指標來幫助篩選表現(xiàn)為MN的惡性腫瘤[27]， 這里要提到M型抗磷脂酶A2受體（M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R），它是2009年Beck LH 等[28]確認的導致成人MN發(fā)病的一個特異性抗原，位于腎小球足細胞上；抗PLA2R抗體在原發(fā)性MN患者血清中的陽性率約為70%～80%，但在繼發(fā)性MN患者血清中陽性率很低且腎組織 PLA2R 幾乎不表達。因此血清和腎組織 PLA2R 表達能協(xié)助區(qū)分原發(fā)性MN和腫瘤導致的繼發(fā)性MN。

在腎臟病的治療方面，NS患者可以選用類固醇、其他免疫抑制劑或ACEI/ARB等藥物治療，還應預防血栓和感染等并發(fā)癥。某些患者在抗腫瘤治療后蛋白尿持續(xù)存在，可能反映存在不可逆的腎損害或隱匿的殘余腫瘤。因此，有學者[29]認為蛋白尿可作為腫瘤患者出現(xiàn)腎損害的標志。在出現(xiàn)AKI后，經(jīng)激素治療、血液透析及全胃切除術(shù)后腎功能改善[30]。

腫瘤和腎損害發(fā)生的前后關(guān)系方面，腎損害可早于胃腸道腫瘤之前、之后或者同時發(fā)生。有學者[31]報告，MN從腎臟損害到發(fā)現(xiàn)腫瘤最長歷時 10年，22%的MN存在惡性腫瘤。在本組的30例患者中，腫瘤出現(xiàn)在腎損害之前的患者5例，最長時間是腫瘤術(shù)后16年被發(fā)現(xiàn)有腎損害。腫瘤和腎損害同時發(fā)現(xiàn)者3例；腫瘤出現(xiàn)在腎損害之后者22例，最長時間是腎損害14年后發(fā)現(xiàn)腫瘤，與文獻報道相符。

在胃腸道腫瘤合并腎損害患者的高風險因素方面，筆者發(fā)現(xiàn)本組30例患者中，有糖尿病史 8例（26.7%）、無糖尿病史22例（73.3%）。糖尿病是一種復雜的代謝綜合征，以長期高血糖為特征，常伴有危及生命的心腎腦并發(fā)癥。2017年《中國糖尿病防控專家共識》統(tǒng)計我國糖尿病患者人數(shù)將近1億。查閱相關(guān)資料，糖尿病患者患癌癥的比率已明顯高于非糖尿病患者，癌癥的發(fā)生與糖尿病以及某些糖尿病危險因素和治療有關(guān)。 2010年由 Giovannucci 等[32]為首的專家組發(fā)表了美國糖尿病協(xié)會和美國癌癥協(xié)會關(guān)于《糖尿病與癌癥共識報告》。糖尿病患者患癌癥風險增加的機制包括高血糖、刺激IGF-1軸的高胰島素血癥、作為癌癥和糖尿病共同土壤的肥胖及其他危險因素。風險評估顯示，糖尿病和高體重指數(shù)（B M I）與多種癌癥風險增加相關(guān)[33]。有證據(jù)表明2 型糖尿病患者患某些癌癥的風險增 加[34]，而降糖藥二甲雙胍似乎可以降低癌癥風 險[35]。復旦大學研究團隊[36]發(fā)現(xiàn)，糖尿病造成的高糖環(huán)境影響抑癌基因T E T 2 的活性，從而導致癌癥風險的增加。二甲雙胍依賴T E T 2 的發(fā)揮腫瘤抑制的作用。本組胃腸道腫瘤合并糖尿病的 8 例患者，已出現(xiàn)了蛋白尿，有明顯的腎損害。這提醒了在糖尿病早期就有篩查腫瘤的價值；本組患者有高血壓史20例（66.7%），無高血壓史10例（33.3%），可能與高血壓造成腎小球內(nèi)毛細血管袢壓力增加，牽拉刺激可損傷足細胞,最終導致腎小球硬化有關(guān)[37]；本組患者有吸煙史 16例（46.7%）、無吸煙史14例（53.3%），吸煙史時長20～50年。有飲酒史12例（40%）、無飲酒史18例（60%），飲酒史時長20～40年。提示吸煙、飲酒不僅是高血壓、糖尿病的危險因素，同時也可能是惡性腫瘤的危險因素。

惡性腫瘤的治療包括手術(shù)切除、化療或放療等。如選擇腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)帶來明顯的優(yōu)勢[38]，同時還能提高手術(shù)R0切除率[39]；聯(lián)合機器人輔助和腹腔鏡直腸癌手術(shù)具有良好的安全性和療效[40]。根治性切除加完全腹腔輔助化療是治療結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌腹膜癌的有效手段[41-42]。多西他賽的新輔助化療治療進展期胃癌，可提高根治性手術(shù)切除率和減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[43]。

而在腫瘤治療過程中，有越來越多的因素成為腎損傷的原因。腫瘤藥物副作用引起重度嘔吐可以通過電解質(zhì)紊亂對腎臟產(chǎn)生間接影響[44]，嘔吐導致容量不足，止痛藥，高凝狀態(tài)及腫瘤相關(guān)血栓性微血管病可導致的AKI[19]。腫瘤給予放療或化療后，導致腫瘤細胞大量溶解破壞，核酸分解導致高尿酸血癥，尿酸結(jié)晶在腎組織沉積誘發(fā)炎癥反應造成間質(zhì)損害；腫瘤合成和分泌甲狀旁腺相關(guān)蛋白增多誘導骨轉(zhuǎn)化和鈣貯存釋放，引起高鈣血癥、炎癥細胞浸潤、腎小管壞死和間質(zhì)纖維化。腫瘤可能作為抗原和特異性抗體組成復合物沿著腎小球基底膜沉積引起腎臟的損傷[45]。此外，造影劑腎病、放射性腎病[46]、還有療藥物如奧沙利鉑在治療癌癥的同時，也可能導致腎臟的損 傷[47-48]，嚴重時需要進行血液凈化來提供幫助[49]。

本組的2 6 例患者的胃腸道腫瘤已行手術(shù)切除，2例因其他原因未手術(shù)，2例給予化療但未手術(shù)。截至入院時，腫瘤切除術(shù)后存活時間最長者為16年。對于惡性腫瘤相關(guān)的腎病綜合征患者，最好的治療方案是完全切除腫瘤，當腫瘤移除完成后，患者的腎病綜合征將緩解[50-51]。對于胃腸道腫瘤患者，選擇外科手術(shù)切除、輔助化療及其他生物治療具有減少復發(fā)和降低病死率的效果[31,52]。

綜上，隨著CKD 患者的發(fā)病率逐年升高[53]，對于有腎臟基礎(chǔ)疾病的患者，特別是有吸煙飲酒史、糖尿病或高血壓病史等高風險因素存在的患者，建議積極篩查腫瘤的發(fā)生，如血清學檢測、胃鏡、腸鏡、C T 等輔助檢查。對于胃腸腫瘤患者，早發(fā)現(xiàn)并選擇合理治療方案，如手術(shù)切除、輔助化療或靶向治療，可以減少或減輕腎損害，從而改善胃腸腫瘤的整體預后。