胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素及其臨床預(yù)測價值分析

李蓋天，閻龍，余穩(wěn)穩(wěn)，陳鵬，李洪濤，劉宏斌

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院 普通外科，甘肅 蘭州 730050）

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。近年來，我國胃癌發(fā)病率和病死率均處于較高水平[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年新增胃癌病例約68萬例，同時，每年新增胃癌死亡病例約50萬例[2]，而患者的5年生存率也僅為27.4%，甚至低于韓國（57.9%）和日本（54.0%）[3]。研究發(fā)現(xiàn)，影響胃癌患者預(yù)后的一個關(guān)鍵性因素就是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率[4]，患者術(shù)后病理標(biāo)本中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率越高，預(yù)示著其5年生存率越低[5]；同時，患者有無明顯的胃周或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)腫大，對患者手術(shù)方式的選擇[6-7]和化療方案[8]的選擇也有直接影響。此外，如果根治術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目不足，患者還會出現(xiàn)階段性轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[9]。

然而，術(shù)前相關(guān)檢查僅能發(fā)現(xiàn)明顯腫大淋巴結(jié)且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率通常是由術(shù)后的病理診斷所證實(shí)的。如果能夠在疾病的早期明確其有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至轉(zhuǎn)移程度的話，將在指導(dǎo)疾病的治療和預(yù)測患者預(yù)后方面發(fā)揮非常積極的作用。本研究收集并分析了胃癌患者的相關(guān)臨床資料信息，從中尋找出影響胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素，以求為術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率提供一定的方法途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以我院2014年1月—2015年4月收治的胃癌患者相關(guān)資料為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 胃癌患者經(jīng)術(shù)前胃鏡活檢及術(shù)后病理檢查確診；⑵ 患者成功接受根治性胃癌手術(shù)并行D2淋巴結(jié)清掃；⑶ 切除的淋巴結(jié)由專人按照第14版日本《胃癌處理規(guī)約》中淋巴結(jié)分組進(jìn)行分揀，并由我院病理科檢查淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移的跡象；⑷ 術(shù)后標(biāo)本中檢出的淋巴結(jié)數(shù)目超過15枚；⑸ 患者術(shù)前未接受任何化學(xué)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 患者有術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中發(fā)現(xiàn)其他器官臟器有轉(zhuǎn)移現(xiàn)象；⑵ 患者有其他腫瘤或炎癥性疾病。

1.2 方法

收集患者在辦理住院手續(xù)時的一般術(shù)前信息，如年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（b o d y m a s s i n d e x，B M I）等。此外，還收集了術(shù)前及術(shù)后血液和病理檢查檢驗(yàn)所顯示的分化程度、浸潤深度、Lauren's分型、腫瘤直徑和位置以及腫瘤標(biāo)志物（如AFP、CEA、CA125和CA19-9）等信息。此外，通過在我院患者信息數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索、電話隨訪以及與當(dāng)?shù)氐纳鐓^(qū)服務(wù)中心聯(lián)系等的方式對這些患者的預(yù)后信息進(jìn)行跟蹤收集。

將患者的相關(guān)信息按照下列方式進(jìn)行分組：年齡信息分為＜40歲、40～＜60歲，≥60歲3組；根據(jù)《中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識》（2016年版）[10]所規(guī)定的BMI 24～＜28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖的標(biāo)準(zhǔn)將BMI分為不同水平；依據(jù)我院實(shí)驗(yàn)室和病理科所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤標(biāo)志物分為陽性和陰性。根據(jù)美國危重病雜志（AJCC）出版的第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)進(jìn)行分組。腫瘤位置描述為胃竇、胃角、大彎側(cè)、小彎側(cè)和賁門。由于一些報(bào)告指出腫瘤直徑的差異對胃癌的治療和預(yù)后有直接影響[11-12]，因此將腫瘤直徑分為4組：＜1 cm、1～＜3cm、3～＜5 cm以及≥5 cm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過單因素方差分析明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素，多元Logistic回歸分析方法確定與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象相關(guān)的獨(dú)立危險因素，并采用秩和檢驗(yàn)法，確定危險因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象之間的具體關(guān)系，用ROC曲線檢驗(yàn)其敏感度和特異度。同時，用Kaplan-Meier方法制作生存曲線，采用分層Cox比例風(fēng)險模型的似然比檢驗(yàn)進(jìn)行單變量和多變量生存分析。P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床信息特征

共統(tǒng)計(jì)了380例患者資料，并將他們的一般信息資料分組列入表1。在這些患者中，平均年齡為（56.06±10.95）歲，男性占76.58%，女性占23.42%。BMI的平均值為（22.04±3.15）kg/m2，24.22%的患者超重或肥胖（BMI≥24 kg/m2）。腫瘤平均直徑（4.47±2.35）cm，腫瘤直徑＞5 cm者占44.21%。此外，56.38%患者Lauren's分型為腸型，37.63%患者病理顯示為中低分化，46.32%患者有腫瘤浸潤到漿膜層的現(xiàn)象，46.84%患者腫瘤位于胃竇。大多數(shù)患者的腫瘤標(biāo)志物均為陰性。

表1 380 例胃癌患者的基本資料[n（%）]Table 1 The general data of the 380 gastric patients [n (%)]

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象相關(guān)危險因素

在對淋巴結(jié)資料及進(jìn)行匯總，在所有患者中共檢測到1 4 2 0 4 枚淋巴結(jié)，其中共2 4 1 例（6 3.4 2%）術(shù)后病理顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。這些患者中，2 1.9 9%的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度達(dá)到N1，25.32%達(dá)到N2，52.69%達(dá)到N3。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素單變量分析結(jié)果顯示，BMI（P=0.006）、Lauren's分型（P=0.002）、浸潤深度（P＜0.001）、分化程度（P＜0.001）、腫瘤直徑（P＜0.001）、CA125（P=0.017）是影響胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素（表2）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，僅BMI（OR=4.175，P=0.041）和腫瘤浸潤深度（OR=16.444，P＜0.000 1）為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的獨(dú)立危險因素（表3）。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素單因素分析[n（%）]Table 2 Univariate analysis of factors for lymph node metastasis [n (%)]

表3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素多因素分析Table 3 Multivariate analysis of factors for lymph node metastasis

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的預(yù)測

進(jìn)一步研究BMI對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的影響，相關(guān)性分析結(jié)果表明：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率與BMI呈正相關(guān)（r=1.95，P=0.007）。然后，利用ROC曲線分析B M I 和浸潤深度對預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度。結(jié)果表明，用BMI≥24 kg/m2（圖1A）對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的敏感度為63.16%，特異度為76.84%。同時，用T4的腫瘤浸潤深度來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為63.16%，特異度為53.68%（圖1B）。并且，當(dāng)兩個標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合起來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，其敏感度為63.16%，特異度為88.36%，ROC曲線下面積（AUC）為75.76% （圖1C）。

圖1 ROC 曲線分析 A：BMI 對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力；B：浸潤深度對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力；C：BMI 結(jié)合浸潤深度對胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力Figure 1 ROC curve analysis A: Predictive ability of BMI for lymph node metastasis; B: Predictive ability of depth of tumor invasion for lymph node metastasis; C: Predictive ability of BMI combined with depth of tumor invasion for lymph node metastasis

2.4 隨訪

截止2018年4月30日，患者術(shù)后的平均隨訪時間為18.4個月（0.3～36.9個月），在380例患者中有160例患者死于該疾病，20例患者失訪，38例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或其他器官轉(zhuǎn)移，3年總生存率為52.63%。另外，在288例BMI＜24 kg/m2的患者中，121例患者死亡，14例失訪，26例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或其他器官轉(zhuǎn)移；而在BMI≥24 kg/m2的92例患者中39例死亡，6例失訪，12例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或其他器官轉(zhuǎn)移。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，BMI＜24 kg/m2的患者3年總生存率（OS）高于BMI≥24 kg/m2的患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（53.13% vs. 51.09%，P=0.0457）（圖2）。

圖2 不同BMI 患者生存曲線Figure 2 Survival curves of patients with different BMI values

3 討 論

大量研究表明，胃癌患者疾病的組織學(xué)類型、淋巴管及靜脈的浸潤與否、腫瘤的浸潤、分化程度、直徑以及外周血中的腫瘤標(biāo)志物水平都是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的獨(dú)立危險因素且和預(yù)后之間存在密切關(guān)聯(lián)[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)BMI、腫瘤浸潤深度、分化程度、Lauren's分型、腫瘤直徑和CA125與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象之間存在密切相關(guān)性。但是，只有BMI及腫瘤浸潤深度是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的獨(dú)立危險因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著BMI數(shù)值的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率也隨之增加。BMI和浸潤深度對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象預(yù)測能力的特異度分別為76.84%和53.68%，敏感度均為63.16%。當(dāng)將兩者結(jié)合對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)其敏感度和特異度分別為63.16%和88.36%，曲線下面積為75.76%。并且，相比于BMI≥24 kg/m2的患者，BMI＜24 kg/m2的患者3年總生存率明顯較高。

近年來，許多研究表明，高B M I 不僅增加了如高血壓、糖尿病和冠心病等慢性疾病的風(fēng)險，還增加了惡性腫瘤的發(fā)病率[15-16]。這可能與瘦素（l e pt i n）、胰島素樣生長因子1（insul i n l i k e g r o w t h f a c t o r 1，I G F-1）以及脂聯(lián)素（adiponectin）等有關(guān)。據(jù)報(bào)道，BMI高的人體內(nèi)瘦素含量是普通人的4 倍，這種差異與腫瘤發(fā)病率之間也存在某種關(guān)聯(lián)，特別是食管癌[17-18]，研究[19]表明其對直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移也有直接影響；同時，IGF-1已被證實(shí)具有明顯的促腫瘤作用，能促進(jìn)腫瘤的增殖，增加結(jié)腸癌和前列腺癌的發(fā)病率[20-21]；而研究[22-23]表明脂聯(lián)素與食管癌的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，與其具有一定的調(diào)節(jié)血管反應(yīng)、炎癥、細(xì)胞增殖和組織重塑的能力有關(guān)。但目前，所有這些具體機(jī)制仍在研究中。隨著歐美肥胖的增加，肥胖對胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥和長期生存率的影響越來越受到關(guān)注[24]。也有一些研究[25]發(fā)現(xiàn)與本研究類似的現(xiàn)象，BMI與胃癌患者的生存率之間具有一定的獨(dú)立相關(guān)性，患者BMI越高，預(yù)后越差。但其具體機(jī)制仍尚未明確。通常用BMI來描述肥胖程度，關(guān)于BMI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象之間的關(guān)系的報(bào)道很少。而關(guān)于腫瘤浸潤深度與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象之間的關(guān)系，許多研究已經(jīng)表明，兩者之間的影響是通過許多微分子發(fā)揮作用的，其中比較重要的有醛脫氫酶1（aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1）[26]、趨化因子受體4（chemokine receptor 4CXCR4）[27]、E-鈣粘蛋白（E-cadherin）[28]等。并且這些分子與胃癌的預(yù)后之間也存在這密切的相關(guān)性[29-30]。

目前，胃癌的主要治療方法仍然是手術(shù)與化療相結(jié)合。胃癌根治術(shù)的主要手術(shù)步驟是病灶的根治性切除和胃周淋巴結(jié)的清掃，目前主要依據(jù)日本胃癌協(xié)會于2014年公布的胃周淋巴結(jié)切除標(biāo)準(zhǔn)展開手術(shù)操作[31]。然而，在淋巴結(jié)清掃的程度上尚存在一定的爭議，一些有學(xué)者[32-33]認(rèn)為胃癌患者接受D2淋巴結(jié)清掃可以獲得相比于D1清掃更好的療效；而有些研究[34-35]認(rèn)為，過度的淋巴結(jié)清掃會有適得其反的結(jié)果，對患者的預(yù)后產(chǎn)生一定的危害。而在胃癌患者根治性手術(shù)淋巴結(jié)清掃程度存在爭論的主要原因是每例患者的具體情況并非完全相同，并且清掃前無明確的參考指標(biāo)協(xié)助術(shù)者提前依據(jù)患者情況制定個體化淋巴結(jié)清掃程度[36]。本研究的結(jié)果可能能夠?yàn)榻鉀Q這一問題提供一定的幫助，通過結(jié)合患者術(shù)前BMI、超聲胃鏡等所測及的腫瘤浸潤深度等獨(dú)立危險因素，對胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率進(jìn)行一定的預(yù)測，從而制定較為個體化的手術(shù)方式。

本研究仍有一些局限性。首先，研究對象中的大多數(shù)患者被就診時已經(jīng)診斷為進(jìn)展期胃癌，因此本研究結(jié)果可能更適用于進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)前評估。其次，本研究證實(shí)，BMI對預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率有較好的作用，但特異度低，因此，BMI只能作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的一個重要篩選指標(biāo)。將BMI與浸潤深度兩個因素相結(jié)合來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率，可能得到更準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)果。最后，本研究未能進(jìn)一步研究BMI影響胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率的具體機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究其具體機(jī)制從而明確BMI影響胃癌患者預(yù)后的具體 機(jī)制。

綜上所述，BMI與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率及預(yù)后密切相關(guān)。BMI與浸潤深度結(jié)合對胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率具有一定的預(yù)測能力。當(dāng)術(shù)前一般資料提示胃癌患者具有較高的BMI和（或）電子胃鏡、超聲胃鏡等結(jié)果提示更深的浸潤深度時，患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。此外，BMI越高，胃癌患者預(yù)后越差。如果術(shù)前明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，對胃癌患者的治療和預(yù)后的預(yù)測將起到重要作用。