2019致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）目前診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷國(guó)際專家報(bào)告解讀

王鑫，劉彤

劉彤 教授

致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）是一種以右室心肌漸進(jìn)性纖維脂肪化為特征的遺傳性心肌病，是年輕人致心律失常性心臟驟停的主要原因之一。ARVC總體發(fā)病率約為1/5000，一些歐洲國(guó)家的發(fā)病率更高。本病的臨床表現(xiàn)多為心悸、暈厥與心臟驟停[1]，其重要特征為惡性心律失常與心室重構(gòu)及功能障礙嚴(yán)重程度不一致[2]。

典型ARVC是由編碼橋粒蛋白基因發(fā)生雜合或聯(lián)合突變所致的遺傳性心肌病，但還有其他遺傳性（非橋粒）表型與非遺傳性表型。目前已明確雙心室與左室優(yōu)勢(shì)表型的心肌病變，因此一些學(xué)者采用“致心律失常性心肌病”（ACM）一詞定義更多種類的心肌病表型。然而為避免讀者混淆，本國(guó)際專家報(bào)告在嚴(yán)格評(píng)估2010年ARVC國(guó)際任務(wù)組（ITF）診斷標(biāo)準(zhǔn)后，仍保留ARVC的最初命名。

ARVC可分為4個(gè)臨床階段：①早期隱匿期：常無癥狀，或輕微室性心律失常；②局部結(jié)構(gòu)性與功能性改變，伴電不穩(wěn)定，心電圖可見起源于右室的心律失常；③右室功能障礙；④左右室均嚴(yán)重受累[3]。目前ARVC的分類包括以下臨床表型：①典型ARVC，即最初報(bào)道僅以右室受累為特征的最常見表型；②“雙室變異型”包括“平衡型”、“右室優(yōu)勢(shì)型”或“左室優(yōu)勢(shì)型”，分別以均衡型、右室顯著受累與左室顯著受累為特征；③僅以左室受累為特征的左室表型（即臨床證實(shí)無右室受累）。

2019年最新國(guó)際專家報(bào)告并非重新制定2010年ITF診斷標(biāo)準(zhǔn)，作者認(rèn)為該標(biāo)準(zhǔn)仍有效，不需進(jìn)行實(shí)質(zhì)性修改，但由于該標(biāo)準(zhǔn)的不恰當(dāng)使用易增加誤診風(fēng)險(xiǎn)，因此，這份國(guó)際專家報(bào)告旨在重點(diǎn)關(guān)注ARVC臨床表現(xiàn)，突出強(qiáng)調(diào)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的潛在局限性，提出一些改進(jìn)方法使之能更好用于臨床，并明確需要改善的潛在領(lǐng)域，特別是診斷左室優(yōu)勢(shì)型ARVC與識(shí)別兒童患者早期疾病方面。本文主要對(duì)剛剛發(fā)表的ARVC國(guó)際專家報(bào)告診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷進(jìn)行解讀。

1 ARVC目前診斷標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)鍵評(píng)價(jià)

1.1 分子遺傳學(xué)角度編碼橋粒蛋白的基因突變?cè)谛募±w維脂肪化的發(fā)病機(jī)制與ARVC不同表型發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。關(guān)于橋?；蛲蛔兎肿舆z傳學(xué)篩查的主要研究匯總數(shù)據(jù)顯示，符合ITF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者成功復(fù)合基因分型的總體比例約50%。最常見的突變基因是PKP2（10%～45%），其次是DSP（10%～15%），DSG2（7%～10%）和DSC2（2%）。由于先證者效應(yīng)，特定人群的特定基因（如TMEM43，p.P358L和PLN p.R14del）發(fā)生突變可能非常普遍，因此篩選非橋?；蚩商岣呋蛲蛔兊臋z測(cè)率。

若分子遺傳學(xué)結(jié)果作為診斷評(píng)分系統(tǒng)不可或缺的一部分，則目前對(duì)ARVC遺傳學(xué)基礎(chǔ)的理解有限，以及正常人群和其它心肌病患者因頻發(fā)疾病相關(guān)的遺傳變異而導(dǎo)致高度遺傳性干擾會(huì)增加誤診風(fēng)險(xiǎn)；基因分型可用于識(shí)別符合ARVC表型診斷標(biāo)準(zhǔn)的先證者中致病性或可能致病性基因突變；建議首先確定臨床診斷明確的ARVC先證者存在致病性或可能致病性基因突變，然后再對(duì)家庭成員進(jìn)行基因突變特異性基因檢測(cè)，以明確處于臨床前期的基因突變個(gè)體；而多達(dá)25%存在復(fù)合/雙重基因雜合突變的患者可發(fā)生表型變異與更加嚴(yán)重的終生心律失常（基因“量效反應(yīng)”），因此，家族基因篩查也可用于心律失常風(fēng)險(xiǎn)分層，重點(diǎn)篩選出所有ARVC疾病相關(guān)基因譜，包括特殊非橋?；?。

1.2 組織學(xué)特征ARVC的右室心肌脂肪浸潤(rùn)不具有特異性，也可見于健康人群，尤其是老年與肥胖人群。心內(nèi)膜活檢（EMB）應(yīng)著重關(guān)注心肌細(xì)胞損傷與纖維化的嚴(yán)重程度，但目前不作為ARVC常規(guī)診斷方法，僅可用于散發(fā)ARVC先證者與左室明顯受累的先證者；評(píng)估心肌閏盤間橋粒蛋白定位的免疫組化分析可能會(huì)提供更多診斷價(jià)值。

右室心內(nèi)膜電壓標(biāo)測(cè)是一項(xiàng)要求操作者技術(shù)水平高且價(jià)格昂貴的有創(chuàng)操作，由于導(dǎo)管接觸不良，很可能誤解正常心肌的低電壓記錄區(qū)域，故此不建議將其單獨(dú)用于診斷；大多數(shù)導(dǎo)管室不采用心內(nèi)膜電壓標(biāo)測(cè)指導(dǎo)的右室游離壁心內(nèi)膜活檢，也不將其用于常規(guī)診斷。

1.3 整體或局部功能障礙與結(jié)構(gòu)改變影像學(xué)成像技術(shù)可檢測(cè)到ARVC相關(guān)結(jié)構(gòu)與功能異常，包括：心室擴(kuò)張、右室射血分?jǐn)?shù)下降、局部室壁運(yùn)動(dòng)異常和心肌纖維脂肪化。由于CMR組織特征性圖像分析、雙心室心肌纖維化及心肌內(nèi)脂肪組織的采集和成像評(píng)估的技術(shù)進(jìn)步，建議采用對(duì)比增強(qiáng)CMR明確診斷及更好地突出不同ARVC表型的特征；經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖是初步評(píng)估疑似ARVC患者的一部分；為避免誤診，需在先證者中證實(shí)心室結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生異常，才能做出明確診斷。

鑒于正常右室形態(tài)和收縮功能變化較大，應(yīng)在兩個(gè)垂直平面上確認(rèn)是否存在局部室壁運(yùn)動(dòng)異常與晚期釓增強(qiáng)（LGE）；理想情況下，心臟磁共振應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富、患者較多的中心進(jìn)行；由于數(shù)據(jù)采集和分析時(shí)間長(zhǎng)，CMR成本高、耗時(shí)長(zhǎng)，常采用系統(tǒng)性連續(xù)CMR研究進(jìn)行隨訪不現(xiàn)實(shí)。

右心室造影診斷價(jià)值不高，可用于計(jì)劃行心內(nèi)膜活檢的患者；心導(dǎo)管檢查可用于需測(cè)量血氧飽和度以鑒別ARVC與左向右分流型先天性心臟病。

1.4 ARVC相關(guān)心律失常ARVC好發(fā)的室性心律失常可由孤立性室早轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性室速或室顫，2010年ITF診斷標(biāo)準(zhǔn)提出室性心動(dòng)過速（VT）形態(tài)可有助于診斷，24 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)12導(dǎo)聯(lián)心電圖可評(píng)估提示室性起源點(diǎn)的室性心律失常形態(tài)；不建議將程序化心室刺激的電生理檢查與右室心內(nèi)膜電壓標(biāo)測(cè)作為ARVC患者常規(guī)診斷評(píng)估的重要組成部分，這兩項(xiàng)檢查僅用于為鑒別ARVC相關(guān)室速和特發(fā)性RVOT心動(dòng)過速而需進(jìn)行介入電生理檢查評(píng)估的患者。

1.5 心電圖表現(xiàn)復(fù)極與除極異常心電圖右胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置是ARVC最常見表現(xiàn)，肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓（＜0.5 mV）可能是預(yù)測(cè)左室受累的心電圖標(biāo)志。ARVC由于右室激動(dòng)或傳導(dǎo)延緩，ECG上可表現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯（RBBB）形態(tài)，碎裂QRS波，右胸前導(dǎo)聯(lián)QRS波時(shí)限延長(zhǎng)、S波上升支延遲伴終末激動(dòng)時(shí)限（TAD）≥55 ms與epsilon波，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估epsilon波，尤其針對(duì)不符合其他診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

診斷ARVC的特殊心電圖形態(tài)包括右胸前導(dǎo)聯(lián)QRS波S波升支延遲伴TAD ≥55 ms與T波倒置；不符合其它診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，僅V1和V2導(dǎo)聯(lián)T波倒置應(yīng)視為心電圖正常變異。

一項(xiàng)2019年最近發(fā)表的全面系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，男性、臨床表現(xiàn)（暈厥、暈厥前兆、先證者）、心電圖（非持續(xù)性室速，下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置，epsilon波，PVC＞1000次/24 h，晚電位）、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果 （左室功能和右室功能障礙）及電生理檢查誘發(fā)心律失常顯著增加ARVC患者心律失常事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2 致心律失常性右室心肌病的左室優(yōu)勢(shì)表型變異

左室優(yōu)勢(shì)型ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①心電圖改變：肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓、下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置；②RBBB形態(tài)室性心動(dòng)過速；③結(jié)構(gòu)與功能影像學(xué)特征符合左室低動(dòng)力，未擴(kuò)張和纖維化。而典型左室優(yōu)勢(shì)表型成像特點(diǎn)是心室重塑，包括輕度左室功能障礙、無或輕度左室擴(kuò)張，與LGE示左室多節(jié)段心內(nèi)膜下/心肌內(nèi)（非缺血性）受累（主要是下側(cè)壁）有關(guān)。

診斷雙心室或左室優(yōu)勢(shì)表型的重要附加標(biāo)準(zhǔn)為臨床證實(shí)一定程度上右室電生理或結(jié)構(gòu)受累；臨床表現(xiàn)提示左室優(yōu)勢(shì)型ARVC且臨床未發(fā)現(xiàn)右室受累的患者，可通過基因檢測(cè)ARVC相關(guān)基因（如DSP基因）判斷是否存在致病性突變，從而證實(shí)診斷。

3 ARVC表型與鑒別診斷

3.1 與原發(fā)性心律失常鑒別特發(fā)右室流出道室速（RVOTVT）患者的12導(dǎo)聯(lián)心電圖正常，影像學(xué)檢查正常，異丙腎上腺素試驗(yàn)可誘發(fā)VT，而程序性心室刺激不可誘發(fā)VT，且起源于室間隔的室速明顯多于ARVC，但ARVC常累及RV游離壁而室間隔不受累；孤立LBBB/電軸向下的QRS波形態(tài)VT有利于診斷特發(fā)RVOT-VT，無論自發(fā)的還是誘發(fā)的，多形性VT強(qiáng)烈提示ARVC；關(guān)于心律失常發(fā)生機(jī)制：RVOT-VT為自律性增強(qiáng)與觸發(fā)活動(dòng)，而ARVC則是瘢痕相關(guān)性折返。

Brugada綜合征是一種SCN5A基因突變而無明顯心肌病變的遺傳性心律失常，由于2相折返或局灶性微折返發(fā)生多形性室速、室顫，且與ARVC在自主神經(jīng)系統(tǒng)及抗心律失常藥物對(duì)心電圖異常的影響、心律失常的發(fā)生和機(jī)制及預(yù)后等方面還存在顯著差異。

3.2 與類似右室優(yōu)勢(shì)型ARVC表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性心肌疾病鑒別先天性心臟病因容量超負(fù)荷可導(dǎo)致心臟重構(gòu)—右室整體擴(kuò)張與功能障礙，而無局部室壁運(yùn)動(dòng)異常；ARVC以右心室整體和局部擴(kuò)張與功能障礙為特征，伴明顯局部室壁無動(dòng)力和/或低動(dòng)力，可根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)鑒別；而肺動(dòng)脈高壓因肺動(dòng)脈壓力升高而致右心室異常，ARVC患者肺動(dòng)脈壓正?；蛳陆怠?/p>

與ARVC不同，運(yùn)動(dòng)員心臟無心肌纖維脂肪化，不伴以下臨床表現(xiàn)：①超聲和CMR示右室局部低動(dòng)力或右室局部膨出；②CMR右室晚期釓增加（LGE）；③心電圖除極異常；④心內(nèi)膜活檢示心肌纖維化（和脂肪化）。

3.3 與類似左室優(yōu)勢(shì)型ARVC表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性心肌疾病鑒別不同于左室優(yōu)勢(shì)型ARVC，擴(kuò)張性心肌病（DCM）是一種編碼細(xì)胞骨架蛋白、肌節(jié)與核包膜蛋白基因發(fā)生突變的遺傳性心肌病，左室擴(kuò)張和功能障礙更嚴(yán)重，與CMR LGE證實(shí)的左室瘢痕組織嚴(yán)重程度不相關(guān)，且DCM罕見發(fā)生與左室收縮功能不全嚴(yán)重程度相關(guān)的晚期危及生命的室性心律失常。

各種先天性神經(jīng)肌肉疾病患者均可能發(fā)生心肌病，并可能發(fā)生在臨床證實(shí)骨骼肌功能障礙之前、期間或之后，與ARVC相鑒別關(guān)鍵是識(shí)別骨骼肌受累相關(guān)的特殊表型特點(diǎn)。

急性心肌炎或心肌炎后瘢痕與ARVC的鑒別診斷需準(zhǔn)確詳細(xì)的病史、臨床家庭篩查、心電圖和影像學(xué)檢查證實(shí)右室受累及分子遺傳學(xué)檢測(cè)，但目前尚未確定鑒別心肌炎后瘢痕與遺傳性心肌病的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

存在一個(gè)或多個(gè)器官非干酪樣上皮細(xì)胞肉芽腫的組織學(xué)證據(jù)時(shí)，診斷多系統(tǒng)受累的心臟結(jié)節(jié)病應(yīng)確保臨床情況和影像學(xué)特征一致，根據(jù)EMB結(jié)果可確診孤立性心臟結(jié)節(jié)病，正電子發(fā)射斷層掃描或CMR成像也可指導(dǎo)診斷。

4 致心律失常性心肌病病因分類

約50%的患者，ARVC是一種由橋?；蛲蛔兯碌倪z傳性心肌病，少數(shù)患者可能存在非橋?；蛉毕?，還有10%～20%的ARVC患者病因不明確。在“致心律失常性心肌病”背景下提出一種適當(dāng)?shù)腁RVC分類方法，包括不同病因的右室、左室或雙心室受累的各種情況，無論是遺傳性還是非遺傳性，其共同特征是存在顯著非缺血性心室肌瘢痕與瘢痕相關(guān)室性心律失常。由于心肌纖維化是惡性室性心律失常的基質(zhì)，所有表現(xiàn)為ACM表型的疾病發(fā)生SCD風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加。因此無論是遺傳性還是非遺傳性ACM患者，即使收縮期心室功能未受嚴(yán)重影響，也應(yīng)考慮當(dāng)存在致心律失常性心室瘢痕時(shí)植入ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。

5 結(jié)論

更恰當(dāng)應(yīng)用目前ITF診斷標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)一步升級(jí)/修訂評(píng)分系統(tǒng)診斷ARVC時(shí)應(yīng)考慮：①若分子遺傳學(xué)檢測(cè)是診斷評(píng)分系統(tǒng)的組成部分，目前對(duì)疾病遺傳背景了解的限制可能會(huì)增加誤診風(fēng)險(xiǎn)；②CMR技術(shù)進(jìn)步及分析組織特征圖像水平提高，CMR已成為ARVC表型特征的主要成像技術(shù)；③ARVC表型多種多樣，需明確不同臨床類型的特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)；④因針對(duì)家庭成員的臨床和基因篩查逐漸增加，兒童ARVC患者今后將占很大比例，其臨床特征和診斷試驗(yàn)有一定特殊性。