細(xì)胞減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療治療腹膜假黏液瘤—單中心854例經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

夏奧 馬瑞卿 翟喜超 盧一艷 蔡鶯 史冠軍 安魯彪 王冰 龐少軍 陳峰 許洪斌

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）主要是由黏液性腫瘤細(xì)胞通過再分布在腹腔內(nèi)種植，導(dǎo)致黏液樣腹水蓄積所引起的一種罕見的臨床癥候群［1-2］。腫瘤細(xì)胞幾乎可來源于腹腔內(nèi)任何臟器，但以闌尾為主要原發(fā)病灶，卵巢雖然常常受累但多為繼發(fā)，據(jù)既往文獻(xiàn)報道，闌尾來源的PMP約占整體的87.2%～94%［3-7］，其年發(fā)病率約為2/1000 000［8］。

早期的PMP治療以引流黏液腹水和單純減瘤手術(shù)為主，1994年梅奧診所對局部轉(zhuǎn)移的PMP患者進(jìn)行最大限度的減瘤并進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果顯示約1/3的患者可獲得長期的無瘤生存狀態(tài)，10年生存率為32%［9］。隨著Spratt所提出的細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療理念推廣以及1995年Sugarbaker腹膜切除技術(shù)的提出［10-12］，越來越多的文獻(xiàn)報道CRS+HIPEC治療PMP改善了預(yù)后生存。雖然缺少高質(zhì)量的前瞻性研究證實(shí)，但目前CRS+HIPEC已經(jīng)成為國際公認(rèn)的治療PMP最有效的手段。

航天中心醫(yī)院腹膜假黏液瘤診治中心從2008年開始致力于PMP的診治工作，熟練掌握了CRS+HIPEC治療技術(shù)。本文旨在通過中心數(shù)據(jù)庫中PMP患者的臨床資料回顧分析，對本中心治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。

1 材料與方法

1.1 病例篩選

回顧分析2008年1月到2019年1月本院收治并接受手術(shù)治療的PMP患者臨床資料。其中PMP定義及病理分類以2016年腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）專家共識為參照［2］。對既往診斷或分類不明確病例請病理科醫(yī)師重新讀片按最新病理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。術(shù)前常規(guī)行腹盆腔增強(qiáng)CT掃描并口服對比劑檢查；胃鏡及腸鏡檢查除外胃及結(jié)腸來源腫瘤；留血清腫瘤標(biāo)記物化驗(yàn)（CA19-9、CA125、CEA）。

研究入組患者共854例，男女比例為1:1.44，平均年齡為50歲?；颊咦猿醮卧\斷PMP到本院手術(shù)的平均時間間隔為454 天，就診時中位腹膜腫瘤指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）為29（0～39）（表1）。0區(qū)、6 區(qū)以及7 區(qū)為PMP 最常見受累部位（表2）。其中218例患者達(dá)到完全性細(xì)胞減滅術(shù)（complete cyto?reductive surgery，CCRS），占25.5%?？傮w平均手術(shù)時間為460（80～860）分鐘，平均住院天數(shù)為31 天，10.8%的患者接受造瘺治療。

1.2 方法

1.2.1 腫瘤負(fù)荷評價 因PMP腫瘤侵襲能力差，往往附著于腹膜或臟器表面漿膜生長，不同臟器表面腫瘤初治時一般相對獨(dú)立，有間隙可予分離。在手術(shù)切除過程中，腫瘤一般可與其所依附的臟器整塊移除，不受腹部分區(qū)限制。我們對既往PCI 評價體系進(jìn)行改良，不通過嚴(yán)格的腹部9分區(qū)法進(jìn)行區(qū)域分割［12］，改用以臟器解剖為基礎(chǔ)的評分體系。其中0 區(qū)定義為整個大網(wǎng)膜區(qū)域；1區(qū)為右肝膈間腹膜；2區(qū)為肝胃間網(wǎng)膜及腹膜結(jié)構(gòu)，橫結(jié)腸及系膜腹膜；3 區(qū)為左肝膈腹膜、脾臟及周圍臟壁層腹膜；4 區(qū)為降結(jié)腸周圍及左側(cè)壁層腹膜；5區(qū)為乙狀結(jié)腸周圍及左髂窩腹膜；6區(qū)為盆腔腹膜及直腸或子宮；7區(qū)為回盲部及右髂窩腹膜；8 區(qū)為升結(jié)腸周圍及右側(cè)腹膜。9～12 區(qū)同既往PCI 評價將小腸分為近段空腸、遠(yuǎn)段空腸、近段回腸和遠(yuǎn)段回腸4 段。各區(qū)域分?jǐn)?shù)賦值為：無肉眼可見腫瘤為0分；腫瘤直徑小于5 mm 記1分；5 mm～5 cm 之間記2分；5 cm 以上記3分。滿分為39分（例如巨大大網(wǎng)膜餅覆蓋整個腹腔并部分卷入肝膈或脾膈間隙，也只算0區(qū)分值，PCI僅增加3分而不記為27分，后者嚴(yán)重高估了手術(shù)難度）。

1.2.2 手術(shù)方式及根治程度 2016年以前，手術(shù)方式采用傳統(tǒng)以腫瘤聯(lián)合器官切除的減瘤方式盡可能切除所有肉眼可見的腫瘤組織；2016年開始應(yīng)用Sugarbaker所述腹膜切除流程［11］，從腹膜外解剖，采用腹膜切除聯(lián)合臟器切除的手術(shù)技巧完成減瘤操作。

表1 患者基本臨床特征 （n=854）

表2 就診時各區(qū)受累情況 （n=854）

其中細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）標(biāo)準(zhǔn)如下［12］：CC-0：無肉眼可見殘留；CC-1：＜2.5 mm；CC-2：2.5 mm～2.5 cm；CC-3：＞2.5 cm。其中CC-0/1定義為CCRS，為PMP的根治性手術(shù)；CC-2/3則為姑息性手術(shù)。

1.2.3 腹腔熱灌注化療 術(shù)中HIPEC 在CRS 后，消化道重建之前，視患者循環(huán)穩(wěn)定情況實(shí)施。灌注采用封閉式：在盆腔和雙側(cè)上腹部留置乳膠引流管后，采用連續(xù)縫合方式封閉皮膚并固定乳膠引流管，取頭稍高位，盆腔導(dǎo)管為入水口，雙上腹導(dǎo)管出水，循環(huán)速度控制在800～1 000 mL/min，入體測溫探頭將人體溫度控制在43.5℃，出體探頭溫度控制在41℃左右。藥物選用絲裂霉素（mitomycin，MMC）30 mg/順鉑（cisplatin，DDP）60～80 mg，溶劑用生理鹽水。術(shù)后如患者病情穩(wěn)定，從術(shù)后第2天開始在病房連續(xù)行腹腔熱灌注化療，溫度同術(shù)中，藥物為5-FU 1 g，視耐受情況行1～5次治療。

1.2.4 術(shù)后隨訪 患者手術(shù)后前5年每3～6個月進(jìn)行復(fù)查，5年以后每年復(fù)查一次，內(nèi)容包括腹盆CT及腫瘤標(biāo)記物。隨訪截止至2019年4月30日。手術(shù)并發(fā)癥情況以Clavien-Dindo術(shù)后并發(fā)癥評級系統(tǒng)為標(biāo)準(zhǔn)［13］。Ⅲ、Ⅳ級為圍術(shù)期主要并發(fā)癥，Ⅴ級為圍術(shù)期死亡。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，分類變量相關(guān)線性分析采用Logistic 回歸檢驗(yàn)分析；Ka?plan-Meier 方法計算總生存，生存比較采用Log-rank檢驗(yàn)，預(yù)后多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)方式對比

按手術(shù)方式變化的時間節(jié)點(diǎn)將患者分為傳統(tǒng)減瘤組與腹膜切除組（表3）。兩組患者中位PCI分別為28和29，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但傳統(tǒng)減瘤組的CC-0/1比例為14.3%，明顯低于腹膜切除組的36.5%（OR=0.406，P＜0.001）；其并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于腹膜切除組（28.8%vs.16.8%，OR=1.718，P＜0.001）。在PCI＞20的高腫瘤負(fù)荷患者中，采用腹膜切除術(shù)的患者仍有17.2%（53/308）得以實(shí)施CCRS，而傳統(tǒng)減瘤組中該比例僅占3.4%（11/321）。

表3 兩種手術(shù)方式對比 n（%）

2.2 并發(fā)癥分析

術(shù)后Ⅲ～Ⅳ級并發(fā)癥發(fā)生率為21.7%，圍手術(shù)期死亡率為1.1%。對各因素與Ⅲ～Ⅴ級并發(fā)癥之間的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示傳統(tǒng)減瘤、CA125異常、CEA異常、CA19-9異常、術(shù)后無灌注、術(shù)中無灌注、PCI＞20、待術(shù)時間長和接受非根治性手術(shù)為影響術(shù)后主要并發(fā)癥（Ⅲ～Ⅴ級）發(fā)生的因素。對各類影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，僅傳統(tǒng)減瘤手術(shù)（OR=2.08，P=0.01）、PCI＞20（OR=4.23，P=0.01）為獨(dú)立危險因素。

2.3 生存分析

所有患者均順利隨訪，中位隨訪時間22（3～129）個月，總體5年和10年總生存率（overall survival，OS）分別為52.7%、44.8%，中位OS為66個月（圖1）。改良PCI為0～10、11～20、21～30、31～39的患者5年OS分別為86%、69%、50%和40%（圖2）。手術(shù)達(dá)到CC-0、CC-1、CC-2及CC-3的患者5年OS分別為87%、68%、50%和42%（圖3），傳統(tǒng)減瘤手術(shù)3、5、10年OS分別為62%、48.9%、41.9%，腹膜切除手術(shù)的3年OS為75.8%（圖4）。在CC-0/1的患者中，腹膜切除組3年OS為88.6%，與傳統(tǒng)減瘤組類似（3年OS：78.7%，P=0.297）；CC-2/3的患者中兩者3年OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（68.8%vs.59.3%，P=0.058）。在高腫瘤負(fù)荷（PCI＞20）的患者中，腹膜切除組生存優(yōu)勢顯著（3年OS 70.7%vs.57.4%，P=0.015）。對各項(xiàng)臨床特征進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示血清CA125異常（P＜0.001）、CEA異常（P＜0.001）、CA19-9異常（P＜0.001）、改良PCI（P＜0.001）、病理級別（P＜0.001）、術(shù)中熱灌注（P＜0.001）、術(shù)后熱灌注（P＜0.001）、是否來源闌尾（P=0.007）、根治程度（P＜0.001）、手術(shù)方式（腹膜切除技術(shù)）（P＜0.001）均為影響OS的因素。而灌注藥物選擇（P=0.165）和性別（P=0.861）未體現(xiàn)出與OS的明顯相關(guān)性（表4）。

圖1 所有PMP患者生存曲線

圖2 不同改良PCI的PMP患者5年生存曲線

圖3 不同細(xì)胞減滅程度的PMP患者5年生存曲線

圖4 不同手術(shù)方式的PMP患者5年生存曲線

表4 單因素分析結(jié)果 （n=854）

多因素分析顯示改良PCI、手術(shù)方式、術(shù)中熱灌注、病理級別、CA125水平為影響OS的獨(dú)立危險因素（表5）。

表5 多因素分析結(jié)果

3 討論

因PMP發(fā)病率極低，目前尚無前瞻性研究發(fā)表，但基于回顧性研究所報道的生存結(jié)果，CRS+HIPEC已經(jīng)成為了國際公認(rèn)的PMP標(biāo)準(zhǔn)治療方案。據(jù)既往文獻(xiàn)報道，接受CCRS治療后的患者10年生存率高達(dá)54%～70%，而CC-2/3的患者5年生存率為20%～39%［14-21］。本研究結(jié)果CC-0/1的5年和10年生存率分別為77%、64.3%，CC-2/3 的5年和10年生存率分別為45.8%、39.4%，與既往研究基本相當(dāng)。CRS+HIPEC策略所帶來的生存收益顯著，且手術(shù)能否達(dá)到根治切除是PMP患者治療的關(guān)鍵所在。治療過程中圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為21.7%，死亡率僅為1.1%，CRS+HIPEC治療PMP的安全性可以得到保證。

腹膜切除術(shù)作為CRS治療的核心技術(shù)，由Sugar?baker在1995年提出，他將腹膜作為一個器官和腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤的天然屏障，并發(fā)表了詳細(xì)的腹膜切除技術(shù)流程，而后被大家廣泛應(yīng)用［11］。本中心從2016年引入腹膜切除技術(shù)，雖然隨訪時間僅3年，但從生存曲線可以看出較既往傳統(tǒng)的腹腔內(nèi)減瘤手術(shù)，近年來患者生存情況得到了顯著改善。2016年之前，本中心CC-0/1比例僅為14.3%，2016年以后該比例提升至36.5%。按根治程度分別對兩種手術(shù)方式預(yù)后進(jìn)行比較，兩者之間的顯著生存差異消失，生存優(yōu)勢很大程度得益于根治水平的提高。從研究數(shù)據(jù)亦可以看出，對PCI＞20的患者而言，腹膜切除組生存更為明顯?；赑MP 低侵襲的特性，從腹膜外正常解剖間隙可更方便地整塊切除腫瘤而非在巨大黏液腫塊中進(jìn)行操作，大大地降低了手術(shù)切除難度，對于PCI＞20的患者，腹膜切除組17.2%（53/308）的患者得以實(shí)施CCRS，而傳統(tǒng)減瘤組僅為3.4%（11/321）。與此同時，操作的可行性增加也大大降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率。

在本研究之前，國外文獻(xiàn)報道的CC-0/1 患者的比例占總體的67%～90%［15，17，19-20］，與之相比本中心尚存在較大差距，考慮與患者初診手術(shù)時間、腫瘤負(fù)荷及PCI評價方法有關(guān)。本中心為黏液瘤?？浦行模⒉怀Ｒ?guī)診治闌尾炎或胃腸道腫瘤的患者，就診于本中心80%以上的患者在院外具有1 次以上的減瘤手術(shù)治療經(jīng)歷，使手術(shù)難度增加。對患者腹腔內(nèi)PCI評價并非基于嚴(yán)格的腹部九分法進(jìn)行記分［22］，而依據(jù)器官解剖對腫瘤負(fù)荷進(jìn)行系統(tǒng)評價，改良后的PCI分值可能低于既往文獻(xiàn)報道?；谥行闹委熃?jīng)驗(yàn)，PMP 腫瘤侵襲性往往較差，占據(jù)腹腔空間的往往是大網(wǎng)膜餅或充滿黏液的巨大卵巢，這些依附于器官的腫塊一般向四周呈擠壓式生長而很少侵犯腹部其他分區(qū)內(nèi)臟器，各器官周圍局部的黏液性腫塊也通?？梢院推鞴僖黄鹫麎K移除。因此，按照腹部九分法的PCI指數(shù)可能高估了手術(shù)難度以及可切除性，既往研究并未體現(xiàn)出PCI 與預(yù)后相關(guān)性也從側(cè)面證實(shí)了此點(diǎn)［23］?；诟牧嫉腜CI指數(shù)評價，本中心患者中位PCI 指數(shù)亦高達(dá)29，腫瘤負(fù)荷遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于既往研究。不同于既往研究的是，所有在本院初次手術(shù)減瘤的患者都納入本次研究當(dāng)中，未充分行病例篩選進(jìn)行手術(shù)治療也是降低CCRS比率的主要因素之一［17］。

對整體生存數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，血清腫瘤標(biāo)記物水平［24-25］、根治程度［15］、術(shù)中/術(shù)后是否行腹腔熱灌注化療治療［26-27］、病理［16，19］均為預(yù)后影響因素，與既往研究結(jié)果一致。但多因素分析結(jié)果中，僅改良PCI 指數(shù)、手術(shù)方式、術(shù)中熱灌注、病理級別、CA125水平為影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素。腹膜切除術(shù)所帶來的臨床價值不再贅述，值得一提的是改良后的PCI指數(shù)體現(xiàn)出對預(yù)后的顯著預(yù)測價值。雖然在多因素分析中，CC-0/1未得出統(tǒng)計學(xué)差異，但作為目前唯一對干預(yù)程度客觀評價的指標(biāo)，臨床價值仍不容忽視，CCRS 治療后患者良好的生存結(jié)局指導(dǎo)著外科干預(yù)的方向，此外，CC-2 和CC-3 患者間生存也存在著明顯差異（P=0.006），預(yù)示著即使對于外科手術(shù)無法完全切除的PMP 患者，最大限度地減除腫瘤負(fù)荷亦可提高患者的遠(yuǎn)期生存率。既往也有研究試圖證實(shí)最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）對PMP 患者的臨床價值，但局限于單組生存分析且無對照設(shè)置，均提示MTDS 并不會增加圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險［28-30］。

總體而言，PMP 患者雖然腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，但因?yàn)榈颓忠u性及缺乏遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，不同于其他種類的惡性腫瘤，即使對于改良PCI＞20 或高級別腫瘤的患者，外科干預(yù)以后仍能獲得良好的遠(yuǎn)期生存，不應(yīng)該將其與其他惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移一概而論。對于PMP患者來說，手術(shù)充分探查腹腔并對瘤體負(fù)荷充分評價并進(jìn)行記錄尤為必要，而腹膜切除術(shù)為達(dá)到根治切除提供了更高的可行性。

作為回顧性研究，本文仍存在一些局限性。首先，因?yàn)楸局行牡奶厥庑?，就診患者在全國各地經(jīng)過層層篩選，導(dǎo)致總體腫瘤負(fù)荷偏高。其次，隨訪過程中影像學(xué)資料缺失，無法對復(fù)發(fā)、生存數(shù)據(jù)進(jìn)行評價也是本研究的缺陷。最后，化療相關(guān)資料不全，術(shù)中不常規(guī)對淋巴結(jié)進(jìn)行清掃導(dǎo)致無法對相關(guān)因素進(jìn)行臨床分析。

因疾病罕見，目前國內(nèi)外對于PMP 基礎(chǔ)及臨床研究仍處在起步階段，亟需前瞻性的研究以提供更高質(zhì)量的證據(jù)支持，同時也期待更高質(zhì)量的研究結(jié)果發(fā)表。

PMP患者在接受CRS+HIPEC治療后可獲得良好的預(yù)后，對于無法達(dá)到根治切除的患者，外科干預(yù)也可延長患者生存時間，其中改良的PCI 指數(shù)、手術(shù)方式、術(shù)中熱灌注、病理級別、血清CA125 水平為影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素。其次，腹膜切除技術(shù)是PMP患者外科治療中的必備手段，可顯著提高切除率同時降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。改良的PCI 評價體系可更好地體現(xiàn)出腹腔內(nèi)腫瘤情況，與手術(shù)難度相關(guān)并與預(yù)后關(guān)系密切，建議臨床推廣。