完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的病例篩選策略*

姬忠賀 劉剛 安松林 張彥斌 李兵 于洋 李鑫寶 閆國(guó)軍 李雁

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移（gastric cancer with peritoneal me?tastasis，GCPM）是進(jìn)展期胃癌臨床診治面臨的最大挑戰(zhàn)［1］。長(zhǎng)期以來，GCPM 被認(rèn)為是疾病的終末期表現(xiàn)，生存期不足6個(gè)月，不主張積極治療［2］。

基于腹膜轉(zhuǎn)移為腹盆腔區(qū)域轉(zhuǎn)移，而非廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移這一理論認(rèn)識(shí)，發(fā)展了以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cy?toreductive surgery，CRS）加腹腔熱灌注化療（hyper?thermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）為核心的綜合診療策略，推動(dòng)了腹膜腫瘤學(xué)科的建立和發(fā)展［3-5］。由于胃癌腫瘤生物學(xué)特殊性，CRS+HIPEC對(duì)GCPM 的療效尚不明確。部分研究表明，完全CRS（complete CRS，CCRS）可延長(zhǎng)GCPM 生存期，但不完全CRS（incomplete CRS，ICRS）療效有限［6］。然而，目前尚無準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）的方法。

本文旨在分析CRS+HIPEC治療GCPM的臨床數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建CC 預(yù)測(cè)模型，為CRS+HIPEC 治療GCPM提供病例篩選方法。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象為2005年3月～2019年3月，于北京世紀(jì)壇醫(yī)院接受CRS+HIPEC治療的GCPM患者。納入患者腹膜為唯一轉(zhuǎn)移部位，不合并其他臟器及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。方案與前期發(fā)表研究中報(bào)道的一致［7］。數(shù)據(jù)采集主要包括基本臨床病理特征、CRS+HIPEC手術(shù)相關(guān)信息、術(shù)后輔助治療、安全性、生存相關(guān)隨訪信息。研究終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS），定義為CRS+HIPEC日起至GCPM相關(guān)死亡或隨訪截止時(shí)間。

1.2 隨訪

隨訪記錄主要包括生存狀態(tài)、死亡時(shí)間，末次統(tǒng)一電話隨訪日期為2019年12月31日，隨訪率為100%，無患者失訪。

1.3 相關(guān)定義

腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）和CC評(píng)分：根據(jù)Sugarbaker 標(biāo)準(zhǔn)［8］，PCI 用于評(píng)價(jià)腹膜轉(zhuǎn)移程度，將腹部分成13個(gè)區(qū)，按腹部九分法分為9個(gè)區(qū)和空腸上段、空腸下段、回腸上段和回腸下段4個(gè)區(qū)。對(duì)每個(gè)區(qū)域的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)分：0分為無可見癌組織，1分為癌組織直徑≤0.5 cm，2分為癌直徑0.5～5.0 cm，3分為癌組織直徑＞5 cm或融合，總分39分（圖1A）。CC 評(píng)分用于評(píng)價(jià)CRS 程度，CC0分為細(xì)胞減滅術(shù)后未見腫瘤組織；CC1分為殘余瘤直徑＜2.5 mm；CC2分為殘余瘤直徑2.5 mm～2.5 cm；CC3分為表示殘余腫瘤直徑＞2.5 cm，或殘留無法切除或姑息切除病灶（圖1B）。

圖1 腹膜轉(zhuǎn)移程度與腫瘤細(xì)胞減滅程度示意圖

腹膜轉(zhuǎn)移時(shí)相：包含同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移和異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移。同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移指初診胃癌時(shí)已發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移或手術(shù)探查時(shí)發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，包括腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)到癌細(xì)胞或術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜種植灶；異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移指胃癌患者接受以根治性手術(shù)為主的綜合治療后，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。

嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）：依照國(guó)際腹膜癌聯(lián)盟（peritoneal surface oncology group in?ternational，PSOGI）不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［9］，共包含9 大分類，48個(gè)不良事件，每個(gè)不良事件分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)，Ⅰ級(jí)不良事件指診斷成立但無需干預(yù)；Ⅱ級(jí)不良事件需要藥物治療；Ⅲ級(jí)不良事件具有潛在風(fēng)險(xiǎn)但可通過保守治療治愈；Ⅳ級(jí)不良事件需要進(jìn)入手術(shù)室或外科重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行干預(yù)治療；Ⅴ級(jí)不良事件最終導(dǎo)致患者死亡。Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良事件定義為SAE。

術(shù)前腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）：僅包括術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）。CEA＜5 ng/mL、CA19-9＜37 U/mL 且CA125＜37 U/mL 定義為TM正常，否則為TM異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Microsoft Excel 2013、SPSS 20.0、R 3.5.1（http：www.r-project.org/）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)表示，分析平均值與標(biāo)準(zhǔn)差或中位值與范圍，假設(shè)檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，分析中位數(shù)和組距，假設(shè)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier生存函數(shù)和Logrank檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)模型構(gòu)建采用多因素邏輯回歸分析，計(jì)算回歸系數(shù)（β）、相對(duì)危險(xiǎn)度（odd ratio，OR）、95%可信區(qū)間（confidential interval，CI）和P值。根據(jù)多因素邏輯回歸分析結(jié)果，使用“rms”R包繪制列線圖。采用1 000次自抽樣行內(nèi)部驗(yàn)證，以ROC曲線下面積（area under curve，AUC）和校正曲線評(píng)價(jià)列線圖效能。根據(jù)列線圖預(yù)測(cè)結(jié)果，設(shè)定預(yù)測(cè)概率為50%，構(gòu)建病例篩選策略，繪制流程圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CCRS與ICRS定義

125例GCPM患者共接受CRS+HIPEC治療131例次。根據(jù)CC評(píng)分結(jié)果，CC0者52例（41.6%）、CC1者22例（17.6%）、CC2者19例（15.2%）、CC3者32例（25.6%）。CC0、CC1、CC2、CC3中位OS分別為30.0（95%CI：16.8～43.3）個(gè)月、8.5（95%CI：6.7～10.2）個(gè)月、5.6（95%CI：3.0～8.2）個(gè)月、6.5（95%CI：5.2～7.7）個(gè)月。CC0中位OS優(yōu)于其余3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；CC1、CC2和CC3之間，中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（CC1vs.CC2，P=0.509；CC1vs.CC3，P=0.163；CC2vs.CC3，P=0.754）（圖2A）。因此，CC0組定義為CCRS，中位OS為30.0（95%CI：16.8～43.3）個(gè)月，CC1-3組定義為ICRS，中位OS為7.3（95%CI：5.7～8.8）個(gè)月（P＜0.001）（圖2B）。

圖2 腫瘤細(xì)胞減滅程度亞組生存分析

2.2 CCRS組與ICRS組基本臨床病理特征比較

按上述分組標(biāo)準(zhǔn)，CCRS組52例（41.6%），ICRS組73例（58.4%），臨床病理特征比較見表1。

2.3 ICRS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立與驗(yàn)證

以ICRS為因變量，將年齡、性別、KPS評(píng)分、原發(fā)瘤部位、分化程度、術(shù)前TM、腹膜癌時(shí)相、新輔助化療、PCI 納入多因素邏輯回歸模型，模型優(yōu)化后結(jié)果顯示：腹膜癌時(shí)相、術(shù)前TM 和PCI 為預(yù)測(cè)ICRS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。以3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建ICRS預(yù)測(cè)列線圖（圖3A），各危險(xiǎn)因素賦分值為：同時(shí)性GCPM 為0分，異時(shí)性為17分；術(shù)前TM 正常為0分，異常為12分；PCI 得分為2.6×（PCI-1）?？偟梅执笥?1分時(shí)，ICRS 預(yù)測(cè)概率大于50%。該列線圖AUC 為0.985，內(nèi)部驗(yàn)證校正AUC 為0.952，校正曲線顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值一致性較好（圖3B），提示該列線圖預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高。

表1 CCRS與ICRS組基本臨床病理特征比較

表1 CCRS與ICRS組基本臨床病理特征比較（續(xù)表1）

表2 ICRS風(fēng)險(xiǎn)的邏輯回歸分析

圖3 列線圖及校準(zhǔn)曲線

2.4 PCI為基礎(chǔ)的病例篩選策略

根據(jù)列線圖結(jié)果，GCPM可分為4個(gè)亞組：同時(shí)性且術(shù)前TM正常組（Syn-nTM），同時(shí)性且術(shù)前TM異常組（Syn-abnTM），異時(shí)性且術(shù)前TM正常組（Meta-nTM），異時(shí)性且術(shù)前TM異常組（Meta-abnTM）。設(shè)定ICRS風(fēng)險(xiǎn)小于50%，即CCRS可能性≥50%，則4個(gè)亞組PCI界值點(diǎn)分別為：≤16、≤12、≤10、≤5（圖4）。

圖4 PCI為核心的GCPM篩選策略

3 討論

本研究分析125例CRS+HIPEC 治療GCPM 的臨床資料，發(fā)現(xiàn)CCRS+HIPEC可顯著延長(zhǎng)GCPM患者生存期，而ICRS+HIPEC 無法為GCPM 患者帶來生存獲益。基于這一認(rèn)識(shí)，本研究首次采用列線圖方法，構(gòu)建了CCRS 預(yù)測(cè)模型，并提出了以PCI 為核心的病例篩選策略，即Syn-nTM組，PCI≤16；Syn-abnTM組，PCI≤12；Meta-nTM組，PCI≤10；Meta-abnTM組，PCI≤5 時(shí)，CCRS 可能性大于50%，推薦接受CRS+HIPEC治療。

CC 是CRS+HIPEC 治療GCPM 預(yù)后獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。研究表明，僅CCRS+HIPEC能為GCPM患者帶來顯著生存獲益［6，10］。Yang等［11］報(bào)道了CRS+HIPEC 治療GCPM唯一的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，其中CC0-1組中位OS為12.0個(gè)月，CC2-3組中位OS為8.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Glehen 等［12］報(bào)道了CC0-1組中位OS 為21.3個(gè)月，顯著優(yōu)于CC-2組的6.6個(gè)月。上述研究中，CC0-1 均被多因素分析認(rèn)定為影響CRS+HIPEC 治療GCPM 預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［11-12］。然而，兩項(xiàng)研究均將CC0和CC1合并統(tǒng)計(jì)，并未比較CC0與CC1 之間的生存差異。根據(jù)Sugarbaker 標(biāo)準(zhǔn)，殘余腫瘤直徑＜2.5 mm 定義為CC1，理論上接近HIPEC 的最大滲透距離［8］。本課題組前期研究結(jié)果表明，HIPEC對(duì)腹腔游離癌細(xì)胞的有效清除率約80%，即在20%的腹膜癌患者中，HIPEC 無法有效清除腹腔腫瘤細(xì)胞［13］。因此，理論上在評(píng)估CRS+HIPEC療效時(shí)，CC0和CC1 應(yīng)分別分析。在本研究中，CC0組中位OS 為30.0個(gè)月，而CC1組中位OS 為8.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而CC1、CC2、CC3組間中位OS 無顯著性差異。本研究結(jié)果與2010年法國(guó)多中心回顧性研究結(jié)果相似，后者分析了159例CRS+HIPEC 治療GCPM的臨床結(jié)果，CC0組中位OS為15個(gè)月，CC1組為6個(gè)月，CC2-3組為4個(gè)月［14］。Yonemura 等［10］報(bào)道了CRS+HIPEC 治療419例GCPM 的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，CC1組中位OS為12.0個(gè)月，所有患者6年內(nèi)全部死亡，而CC0組中位OS 為20.5個(gè)月，5年生存率為14.3%，10年生存率為8.3%。因此，CC1 與CC2、CC3組中位OS無顯著性差異，且與單純化療預(yù)后相似，不建議接受CRS+HIPEC治療。與此相反，CC0可能性大的GCPM患者，應(yīng)積極接受CRS+HIPEC治療。

目前，尚無篩選GCPM 接受CRS+HIPEC 治療的可行方法。列線圖是一種廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)的量化統(tǒng)計(jì)工具，它根據(jù)Cox 回歸、Logistic 回歸結(jié)果，對(duì)各獨(dú)立預(yù)后因子定量賦值，通過計(jì)算各預(yù)測(cè)因子的總得分與終點(diǎn)事件發(fā)生概率之間的函數(shù)關(guān)系，預(yù)測(cè)患者終點(diǎn)事件發(fā)生的概率，結(jié)果直觀、易懂，說服力強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，臨床應(yīng)用方便，可有效提高患者依從性［15］。本研究以CC 為結(jié)局變量，利用邏輯回歸分析結(jié)果，首次構(gòu)建了以腹膜癌時(shí)相、術(shù)前TM 和PCI預(yù)測(cè)ICRS風(fēng)險(xiǎn)的列線圖。內(nèi)部驗(yàn)證顯示，該列線圖準(zhǔn)確度、異質(zhì)性良好。根據(jù)列線圖依據(jù)腹膜癌時(shí)相和術(shù)前TM指標(biāo)，可將GCPM分為4個(gè)亞組，因此，根據(jù)腹膜癌時(shí)相和術(shù)前TM，可將GCPM分為4個(gè)亞組，并以PCI預(yù)測(cè)其CCRS+HIPEC概率。

PCI 預(yù)測(cè)腹膜癌預(yù)后的最佳界點(diǎn)值仍有爭(zhēng)議。Coccolini 等［16］在一項(xiàng)納入748例腹膜癌患者的薈萃分析中提出，PCI為12是腹膜癌患者預(yù)后好壞的最佳界點(diǎn)值。Yonemura 等［10］總結(jié)出，新輔助系統(tǒng)/腹腔化療前后PCI分別≤13 和11，且小腸PCI＜2 的患者應(yīng)行最大限度的切除，以實(shí)現(xiàn)CCRS。本研究中，從臨床實(shí)踐出發(fā)，將CCRS預(yù)測(cè)概率設(shè)定為＞50%，提出SynnTM組，PCI≤16；Syn-abnTM組，PCI≤12；Meta-nTM組，PCI≤10；Meta-abnTM組，PCI≤5，為推薦GCPM 接受CRS+HIPEC治療的納入條件。其更大的臨床意義在于不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的GCPM 患者應(yīng)排除CRS+HIPEC治療，以避免不必要的過度手術(shù)治療。

本研究的不足之處在于，納入病例數(shù)偏少，且基于單中心數(shù)據(jù)庫，可能存在選擇偏倚。除此之外，本研究?jī)H采用內(nèi)部驗(yàn)證法，而無獨(dú)立隊(duì)列的外部驗(yàn)證，因此本研究結(jié)論的普遍性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)CCRS+HIPEC 可顯著延長(zhǎng)GCPM 患者生存期，而ICRS+HIPEC 無法為GCPM 患者帶來生存獲益，并首次提出了以PCI為核心的臨床病例篩選策略。