乳腺癌新輔助化療后微鈣化減少對腫瘤病理完全反應(yīng)的預(yù)測

劉文佳 劉雨瀟 楊正軍 李君輝 曹旭晨

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌首選治療方法，主要作用為乳腺癌降期、保乳，獲得藥物敏感性，指導治療以改善患者預(yù)后。NAC后達到病理完全反應(yīng)（pathological om?plete response，pCR）的患者有顯著的生存優(yōu)勢［1-3］。乳腺核磁（magnetic resonance imagine，MRI）因不能準確識別微鈣化（mcrocalcification，MC）導致診斷的準確性下降［4］。乳腺X線攝影（mammography，MG）檢查有助于提高早期診斷率、降低死亡率，乳腺癌MG檢查中最典型的特征是微鈣化（mcrocalcification，MC）。NAC影響乳腺癌細胞的代謝，導致MC改變，NAC后MC的形態(tài)、分布范圍、直徑和密度均可發(fā)生改變。MC被認為是由細胞壞死引起，NAC后壞死細胞增加會導致NAC的MC反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，患者的MC數(shù)量減少是NAC的主要反應(yīng)［5-6］。目前，關(guān)于NAC對乳腺癌MC影響的研究較少，MC形成和改變的機制尚不清楚。本研究旨在通過探討NAC后影響MC改變的因素和條件，分析MC減少與腫瘤病理完全反應(yīng)（pathological omplete response，pCR）的相關(guān)性，評估MC減少對pCR準確性的預(yù)測。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2018年12月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院1 084例行NAC的女性乳腺癌患者的臨床病理資料，均行NAC+乳腺癌切除術(shù)，MG檢查顯示MC（包含MC、腫塊伴MC、MC伴結(jié)構(gòu)扭曲等）患者行空芯針穿刺活檢及術(shù)后病理學組織檢查，其中869例患者因MG檢查結(jié)果不準確、缺失被排除，215例納入分析。根據(jù)MG檢查中MC變化情況分為范圍改變組及數(shù)量改變組，分析其臨床特征。行NAC后215例患者的MC范圍縮少為91例、增加為39例、不變?yōu)?5例，MC數(shù)量減少為99例、增加56例、不變60例。

1.2 方法

1.2.1 MG檢查 患者在NAC前后分別進行MG檢查，采用標準四視圖膠片方法，由放射科和乳腺外科醫(yī)生評估乳腺MG圖像，資深放射科醫(yī)生閱片時采用相同視圖評判對以上結(jié)果進行一致評估。根據(jù)乳腺影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）對MC的形態(tài)、分布、范圍、直徑和密度等進行分類，并測量范圍和計算數(shù)量。

1.2.2 乳腺癌分子分型 根據(jù)腫瘤的激素受體（hor?mone receptor，HR）和人表皮生長因子-2（human epi?dermal growth factor-2，HER-2）情況確定患者的分子分型，HR 陽性定義為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性或孕激素受體（progestrogen receptor，PR）陽性；HR 陰性定義為ER 陰性和PR 陰性。將入組病例分為HR陽性/HER-2陰性、HR陽性/HER-2陽性、HR陰性/HER-2陰性、HR陰性/HER-2陽性4類。

1.2.3 NAC療效判定 NAC后乳腺癌原發(fā)病灶pCR被定義乳腺無浸潤性癌成分或者僅殘存導管內(nèi)癌成分。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0和Med Calc 15.8軟件進行統(tǒng)計學分析。多組數(shù)據(jù)采用單因素分析，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）方法分析乳腺癌MC減少對pCR準確性的預(yù)測。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MG檢查結(jié)果

MC范圍以最長直徑為標準，分為直徑＜2 cm、直徑＞2 cm，行NAC后MC范圍的增大定義為最大直徑較前增大≥15%，縮小定義為減少≥15%，不變定義為最大直徑增加或減少≤15%（圖1）。MC數(shù)量分為≤20個或＞20個，以MC清楚形態(tài)為1個計數(shù)單位，MC數(shù)量任意減少為減少，任意增加為增加，其余定義為不變（圖2）。

圖1 MG檢查MC范圍改變示意圖

圖2 MG檢查MC數(shù)量改變示意圖

2.2 影響MC變化的單因素分析

行NAC后，MC的分布、范圍、數(shù)量與MC變化有關(guān)?；颊叩腗C彌散分布、范圍＞2 cm，數(shù)量＞20個更易出現(xiàn)MC范圍縮小或數(shù)量減少，與MC形態(tài)學及病理分型相比差異具有統(tǒng)計學意義（表1）。

2.3 MC減少與pCR的相關(guān)性分析

根據(jù)NAC后MC數(shù)量減少或范圍縮小進行分組發(fā)現(xiàn)，215例患者的MC范圍縮小組為91例、非縮小組124例，范圍縮小患者pCR的發(fā)生率高（61.7%vs.28.3%），兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.022）；MC數(shù)量減少組為99例、非減少組116例，數(shù)量減少組與pCR無顯著性相關(guān)；分子分型不是MC范圍縮小及數(shù)量減少與pCR相關(guān)性的影響因素（表2）。

表1 215例乳腺癌患者行NAC后MC的病理特征和MC變化模式

表2 MC減少與pCR的相關(guān)性分析

2.4 MG檢查中MC減少對NAC預(yù)測的準確性分析

采用ROC方法對MC范圍縮小和數(shù)量減少與pCR相關(guān)性的預(yù)測結(jié)果顯示，MC范圍縮小組預(yù)測pCR的曲線下面積（area under curve，AUC）值為0.676（95%CI為0.609～0.738），敏感度為77.78%、特異度為57.45%，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000 1）；MC數(shù)量減少組的AUC值為0.576（95%CI為0.506～0.642），敏感度為59.26%、特異度為55.85%，差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.000 1）。

3 討論

研究表明，行NAC后乳腺癌MC范圍和數(shù)量主要發(fā)生的改變是持續(xù)不變、消失甚至增加［7-8］。NAC抑制乳腺癌細胞增殖，降低癌病灶周圍的多核巨細胞代謝活性，減少MC灶數(shù)量，腫瘤同心性收縮可導致MC范圍縮小和密度增加［9-10］。MC改變與多種臨床病理因素相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)MC的分布狀態(tài)、范圍和數(shù)量與MC變化有關(guān)。

目前，對于NAC后殘留的MC處理尚無共識或指南，行NAC后MG范圍縮小和數(shù)量減少患者的pCR比例較高。Golan等［11］發(fā)現(xiàn)，與MC無改變的患者相比，行NAC后MC數(shù)量減少患者的pCR 率較高（59%vs.20%，P＜0.006），但對于是否根據(jù)MC的范圍縮少，認定腫瘤達到pCR減少手術(shù)的切除范圍尚未統(tǒng)一。研究發(fā)現(xiàn)，MC數(shù)量減少與pCR 無顯著性相關(guān)，不能反映NAC有效，MC數(shù)量增多亦不能證明無效［12-13］。導致以上結(jié)果，是因MC的范圍測量及數(shù)量計算無統(tǒng)一方法。對于MC研究大多是自定標準，多為范圍或數(shù)量兩個方面［14-15］。本研究通過對MC范圍縮小或數(shù)量減少與pCR 相關(guān)性評估發(fā)現(xiàn)，MC范圍縮小組的pCR率高于非范圍縮小組，但以MC范圍縮小為標準來預(yù)測pCR 準確性不高?？赡苁且蛏袩o對MC數(shù)量計算的精確方法，導致根據(jù)MC數(shù)量減少預(yù)測pCR的準確性較低［5］。雖然MC對乳腺癌具有較高的篩查和診斷性能，但在評價和預(yù)測NAC的pCR方面作用較差，尚不建議使用MC預(yù)測pCR。

綜上所述，乳腺癌患者行NAC后MC改變因素為MC范圍、數(shù)量及分布，MC范圍縮小患者的pCR 率高，但MC減少對預(yù)測pCR準確性較低。本研究因存在部分數(shù)據(jù)缺失、樣本量相對較小、人為測量和評估MC變化的情況，盡管可明顯發(fā)現(xiàn)NAC引起的改變，但卻降低了結(jié)果的準確性，并且主觀性較強地評估MC改變，未使用圖像分析軟件，僅分析了MC數(shù)量和范圍的改變，未評估MC形態(tài)及分布狀態(tài)的改變與pCR的相關(guān)性，因此暫不推薦MG檢查評估行NAC后是否達到pCR。