腹腔熱灌注化療聯(lián)合細胞減滅術對膽囊癌腹膜轉移的臨床療效研究*

高慶祥 馮飛靈 袁磊 吳越 沈洋 李志臻 姜小清

膽囊癌是惡性程度較高的腹腔腫瘤之一，發(fā)病率為2.5/10 萬人，在消化道腫瘤的發(fā)病率居第5位［1］。膽囊癌預后差，起病隱匿，就診時往往已經(jīng)是進展期，容易出現(xiàn)轉移，轉移的主要途徑有血行轉移、淋巴結轉移、腹膜種植轉移［2］，腹膜轉移尤為常見，發(fā)生率約10%～20%［3］。無法根治性切除的患者的中位生存時間＜6個月，全身化療、靶向放射治療效果不佳［4-5］。近年來，國內外腫瘤學界認為腹膜轉移已不完全是癌廣泛轉移的表現(xiàn)，而是一種區(qū)域性轉移［6］，并探索發(fā)展了一套綜合治療新策略，即腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemtheropy，HIPEC）聯(lián)合腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）。CRS 可以切除肉眼可見的病灶，再由HIPEC消滅微轉移癌和游離的癌細胞。該療法已經(jīng)在胃腸道腫瘤治療中廣泛應用，國內關于膽囊癌的治療報道較少。本研究旨在探討HIPEC治療膽囊癌伴腹膜轉移患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院2015年1月至2018年1月的84例膽囊癌合并腹膜轉移患者，均接受了CRS 治療。依照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第八版膽道腫瘤的TNM分期，所有患者均為Ⅲ、Ⅳ期，按治療方法將患者分成兩組：研究組（CRS+HIPEC+系統(tǒng)化療組）31例，對照組（CRS+系統(tǒng)化療組）53例。納入標準：1）術中探查發(fā)現(xiàn)有腹膜侵犯或轉移；2）術后病理明確診斷為膽囊癌；3）根據(jù)AJCC第八版TNM分期判斷為Ⅲ、Ⅳ期；4）KPS評分≥70分；5）沒有接受過化療或放療；6）所有患者均知情同意；7）無化療或手術的禁忌證。

1.2 CRS與HIPEC的治療方法

所有患者入院后根據(jù)自身綜合情況給予手術治療，均行CRS術。在全麻下行剖腹探查術，取右肋緣下切口，開腹后從膈面腹膜到盆腔腹膜探查腫瘤侵犯程度及腹膜轉移范圍，進行腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評分。凡能完全縮瘤者行根治性切除，不能完全縮瘤者行最大程度CRS，并根據(jù)腹膜表面腫瘤國際聯(lián)盟（PSGOI）進行CCR評分。CCR-0分：CRS后無腹膜殘余瘤；CCR-1分：殘余瘤直徑＜2.5 mm；CCR-2分：殘余瘤直徑2.5 mm～2.5 cm；CCR-3分：殘余瘤＞2.5 cm，或存在無法切除的病灶。

對照組：于1個月內，根據(jù)患者的全身情況、血清腫瘤學等結果，制定化療方案，以氟尿嘧啶或者奧沙利鉑為主。

研究組：患者均完成CRS 后，關腹即行封閉式循環(huán)HIPEC。手術后第2 天開始行HIPEC，每隔1 天重復1次（根據(jù)患者能否耐受，分別行1～5次）。HIPEC術的方法：將4 根灌注導管置入腹腔，左側出口管位于肋弓下方4指與鎖骨中線相交處，右側出口管位于切口下方3 指與鎖骨中線相交處。兩個出口管分別置入盆腔，兩側入口管位于臍與髂前上棘連線中外1/3處，兩個入口管分別放于肝膈面和脾臟前方，內交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個腹腔，不留治療盲區(qū)。用4 L灌注液進行循環(huán)灌注，流量200～400 mL/min，加入化療藥物（5-FU和順鉑），加熱灌注液至43℃，熱灌注化療60～90 min。灌注機試驗正常，無菌條件下連接專用循環(huán)通路與各預置的關注管，形成密閉環(huán)路，使加熱的灌注液流入腹腔并持續(xù)循環(huán)。同時，給予鹽酸哌替啶加鹽酸異丙嗪止痛，灌注速度為400～600 mL/min，每隔1 天重復1 次，3 次為1個療程。整個灌注過程嚴密監(jiān)測患者生命體征變化，若患者出現(xiàn)腹部不適，可適當調慢灌注速度。術后1月內，根據(jù)患者的全身情況、血清腫瘤學等結果，制定化療方案?；煼桨敢苑蜞奏せ蛘邐W沙利鉑為主。

所有患者化療后給予止吐，預防惡心、嘔吐等消化道不良反應，同時給予保肝、水化、堿化及利尿等對癥支持治療。

1.3 隨訪

所有患者出院后，均采用門診、電話、信函等方式進行隨訪。其中，隨訪頻率為每年4次。2018年3月進行最后一次隨訪工作，其中最長隨訪時間為47個月，最短隨訪時間為1個月，失訪率為0。將患者的病例編號、年齡、住院時間、住院天數(shù)、身高、體質量、住院KPS 評分、心血管系統(tǒng)疾病史等基本資料，以及手術方式、熱灌注的治療次數(shù)、劑量藥物等信息進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學分析

利用SPSS 23.0軟件統(tǒng)計進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，預后影響因素采用單因素ANOVA檢驗和Cox 多因素回歸分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

研究組共31例患者，男10例，女21例；患者年齡范圍為26～75 歲，平均（57.91±5.75）歲；肉眼可見的殘留病灶22例，肉眼未見的殘留病灶9例。對照組53例患者，男24例，女29例?；颊吣挲g范圍為41～74 歲，平均值等于（59.34±8.68）歲；肉眼可見的殘留病灶35例，肉眼未見的殘留病灶18例。兩組PCI 評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CCR評分、臨床分期、病理分期、病理類型均無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 膽囊癌患者的主要臨床病理特征 例

研究組的患者中大部分接受3 次熱灌注化療，8例接受膽腸吻合術，25例患者接受聯(lián)合肝切除，手術中出血量超過4 U為12例（表2）。

表2 CRS+HIPEC治療患者的相關治療參數(shù)

2.1 生存分析比較

應用生存分析比較HIPEC療法與常規(guī)化療對患者總生存時間的影響。通過隨訪，我們收集了84例患者的預后資料，隨訪時間3～47個月。對照組的生存時間（14.93±2.09）個月，研究組生存時間為（21.72±2.96）個月，相較對照組，研究組的生存時間明顯延長。兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.044），見圖1。

圖1 兩組總生存時間的比較

2.2 影響膽囊癌伴腹膜轉移預后的單因素分析

單因素生存分析顯示影響預后因素為：腫瘤分化程度（P=0.001）、腫瘤分期（P=0.011）、CC（P=0.008）、HIPEC（P=0.045），見表3。

表3 膽囊癌伴腹膜轉移預后的單因素分析

2.3 膽囊癌伴腹膜轉移預后的多因素分析

進行Cox回歸模型多因素分析顯示：HIPEC、CCR評分、腫瘤分化程度、腫瘤分期為獨立預后因素，見表4。

2.4 不良反應

對照組與研究組在白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸道反應、肝功能損傷和腎功能損傷等不良反應方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表4 膽囊癌伴腹膜轉移預后的多因素分析

表5 兩組不良反應比較 例（%）

2.5 并發(fā)癥

在接受HIPEC 時，部分患者有體溫升高情況，大量出汗。保持通風、物理降溫以及對癥補液支持療法后，狀況會有所緩解。患者偶有惡心、嘔吐及腹脹、腹痛癥狀，進行一般止痛、止吐及對癥處理后，多數(shù)會緩解。本研究中，研究組發(fā)生較嚴重的并發(fā)癥較少，腎功能不全1例治愈出院，腸瘺1例治愈出院。對照組肝功能不全1例，亦治愈出院。兩組患者均未出現(xiàn)腸梗阻、腸黏連、腹膜炎及肝功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

膽囊癌的治療效果差，目前外科手術切除是唯一可能治愈膽囊癌的治療方法，新輔助療法對膽囊癌的療效仍不確切。雖然手術具有一定療效，平均生存率得到改善，但5年生存率仍然較低［3］。據(jù)報道，約20%會發(fā)生腹腔種植轉移。一旦形成腹膜轉移，尚無十分有效的外科手段解決［4］，而且由于血-腹膜屏障的存在，對全身化療不敏感，患者生存期短，生活質量差，是威脅患者生命的嚴重并發(fā)癥。腹膜轉移主要源于自然因素或手術創(chuàng)傷因素所導致的癌腫脫落、轉移淋巴結破裂、淋巴管癌栓破裂和癌栓破裂出血等形成的腹腔游離癌細胞（free cancer cell，F(xiàn)CC），F(xiàn)CC 著床腹膜，形成微小癌灶、癌結節(jié)和廣泛性腹膜轉移結節(jié)［7-8］。HIPEC 在預防與治療胃癌、結直腸癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉移及其并發(fā)的惡性腹水方面，具有獨特的療效［9］。熱療具有通過抑制DNA復制、轉錄和修復必不可少的核基質介導的功能，選擇性殺傷腫瘤細胞；還可加強化療藥物的細胞毒作用，并提高藥物在組織間的滲透［10］。腹腔直接給藥，細胞毒性藥物可以增加與FCC 接觸的概率，最大限度地殺傷腫瘤細胞，減少全身靜脈化療引起的不良反應。一方面進入體循環(huán)，另一方面被吸收進入門靜脈循環(huán)入肝，其對機體全身不良反應較輕。

本研究所選患者為膽囊癌伴有腹膜侵犯或轉移的中晚期患者，研究組的生存時間為（21.72±2.96）個月，明顯高于對照組的（14.93±2.09）個月，提示HIPEC可有效延長患者生存時間，這與多項國內外的研究結果相近［11-12］。經(jīng)過HIPEC+CRS治療后，PCI評分的高低對患者的預后影響較小，這與以往腹膜假黏液瘤和結直腸癌的結果不一致［13-14］，考慮可能與本研究的樣本量偏低，并且膽囊癌的腹膜轉移侵犯范圍較小相關，需擴大樣本量做進一步的驗證。然而，CCR 評分是影響患者的主要預后因素，0～1分的患者較2～3分的預后好。由此提示，膽囊癌患者雖有腹膜轉移，但盡可能做到CCR-0分或CCR-1分，可以改善這部分患者的預后。

從不良反應來看，研究組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，兩組患者在術后1個月均接受了全身系統(tǒng)化療，提示HIPEC 并未增加不良反應的發(fā)生率。HIPEC的并發(fā)癥發(fā)生率不高，1例腎功能不全的患者經(jīng)積極治療后，腎功能逐步改善出院。但有1例患者為膽囊癌結腸壁表面種植瘤，經(jīng)過HIPEC治療后，患者出現(xiàn)了腸瘺，發(fā)生率（3.23%）與常規(guī)膽囊癌手術的腸瘺發(fā)生率相當，屬于可接受范圍。在手術后對腸壁表面的破損、吻合口處進行更仔細的排查修補，可防止再次出現(xiàn)腸瘺。本研究中，有8例患者接受了膽腸吻合術，研究組無術后膽腸吻合口瘺，與文獻報道結果相似［15］。因此本研究認為，HIPEC對膽腸吻合口瘺發(fā)生無明顯影響。這部分患者中，有25例接受了部分肝切除術。研究組的肝功能與對照組比較無顯著性差異，說明部分肝切除術后行HIPEC 治療是安全的。有研究報道，肝切除術后聯(lián)合HIPEC 并未增加術后肝功能衰竭的幾率，因此是安全有效的［16］?？傮w而言，HIPEC不良反應較少，并發(fā)癥發(fā)生率低，是安全可靠的。本研究不足在于，僅為單中心回顧性分析，樣本量有限，需多中心臨床研究來進一步驗證。

綜上所述，HIPEC+CRS 治療策略能為膽囊癌伴有腹膜轉移或侵犯的患者帶來明顯的臨床療效，可延長患者生存時間，不良反應較小，對膽腸吻合口影響小，因此是安全的，值得推廣應用。