結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的臨床研究進(jìn)展

向文強(qiáng) 蔡國響

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是第三常見的惡性腫瘤，5%～15%的CRC 患者會發(fā)生同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastasis，PM），20%左右會發(fā)生異時(shí)性PM。CRC PM 是僅次于肝肺轉(zhuǎn)移的第三常見轉(zhuǎn)移，TNM分期系統(tǒng)將其分為M1c期，通常采用姑息性治療，預(yù)后差。隨著藥物治療的進(jìn)展，轉(zhuǎn)移性CRC患者的預(yù)后有所改善。但是，PM 患者的生存獲益仍然較少。腹膜腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）/腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療手段的出現(xiàn)顯著改善了PM患者的預(yù)后［1］。CRS/HIPEC治療后，PM患者仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，有學(xué)者探究了經(jīng)CRS/HIPEC 治療后復(fù)發(fā)的PM 患者再次應(yīng)用CRS/HIPEC的治療價(jià)值［2］。一些新的治療方法，如腹腔加壓氣溶膠化療（pressurised intraperitoneal aerosol chemothera?py，PIPAC）和腹腔MOC31PE抗毒素治療開始應(yīng)用于CRC PM 患者，并取得了一定成效［3］。本文擬對CRC PM 治療的臨床研究進(jìn)行綜述，為臨床實(shí)踐和研究提供參考。

1 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的外科治療

影像學(xué)檢查評估是重要的手術(shù)前準(zhǔn)備工作。CT對PM的靈敏度與病灶大小正相關(guān)，對于＜0.5 cm的病灶，靈敏度為11%～70%，對于＞3cm的病灶，靈敏度為90%～94%［4］。PET/CT對診斷PM的靈敏度為57%～86%，且對位于腸系膜和小腸的轉(zhuǎn)移灶更有優(yōu)勢［5］。全身彌散加權(quán)MRI對PM診斷的靈敏度和特異度分別為80.3%和84.5%，能更準(zhǔn)確評估腫瘤負(fù)荷［6］。PM腫瘤負(fù)荷的評估主要包括腹膜癌指數(shù)、腹膜表面疾病嚴(yán)重程度評分和結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)評分，有助于選擇合適的患者進(jìn)行CRS/HIPEC治療。

1.1 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷評估

1.1.1 腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI） 目前，臨床上評估腹膜腫瘤負(fù)荷常采用PCI，將整個(gè)腹腔分為13個(gè)區(qū)：中央?yún)^(qū)、右上腹區(qū)、上腹中部區(qū)、左上腹區(qū)、左側(cè)腹區(qū)、左下腹區(qū)、盆腔區(qū)、右下腹區(qū)、右側(cè)腹區(qū)等共9個(gè)區(qū)和回腸近側(cè)區(qū)、回腸遠(yuǎn)側(cè)區(qū)、空腸近側(cè)區(qū)和空腸遠(yuǎn)側(cè)區(qū)等4個(gè)區(qū)。對應(yīng)的腹膜病灶大小評分（lesion size score，LS）分為四級：LS 0：未見腫瘤；LS 1：腫瘤≤0.5 cm；LS 2：0.5 cm＜腫瘤≤5 cm；LS 3：腫瘤＞5 cm或融合成團(tuán)。PCI評分即為每個(gè)區(qū)LS 評分的總和。PCI 是一種量化腹膜轉(zhuǎn)移病灶范圍的評分系統(tǒng)。研究表明，PCI 是CRC PM 的獨(dú)立預(yù)后因素［5］。此外，PCI 評分也可指導(dǎo)治療決策。目前認(rèn)為，PCI＞20或25不建議進(jìn)行CRS/HIPEC治療［7］。

1.1.2 腹膜表面疾病嚴(yán)重程度評分（peritoneal sur?face disease severity score，PSDSS） PSDSS 是基于患者臨床癥狀、腹腔播散程度（即PCI）以及原發(fā)腫瘤組織學(xué)特征的評分方法。根據(jù)所得三項(xiàng)分?jǐn)?shù)的總和將PSDSS分為四期：PSDSS Ⅰ：2～3分；PSDSS Ⅱ：4～7分；PSDSSⅢ：8～10分；PSDSS Ⅳ：＞10分（表1）。研究表明，PSDSS 是獨(dú)立的預(yù)后因素，能預(yù)測接受CRS/HIPEC 的患者的長期生存可能性［8］。Arjona-Sanchez等［9］的研究顯示，RAS野生型CRC PM患者接受CRS/HIPEC 治療后PSDSS Ⅰ～Ⅳ的5年生存率分別為：61.8%，39.9%，24.4%和0；RAS 突變型患者的5年生存率分別為：28.4%，26.4%，27.1%和0。最后提出將RAS 突變狀態(tài)納入PSDSS 系統(tǒng)，形成新的RAS-PS?DSS 體系。RAS-PSDSS分為Ⅰ～Ⅳ期，評判標(biāo)準(zhǔn)為：Ⅰ期：PSDSS 2～3分+RAS 野生型；Ⅱ期：PSDSS 4～7分+RAS 野生型；Ⅲ期：PSDSS 8～10+RAS 野生型或PSDSS 2～10分+RAS 突變型；Ⅳ期：PSDSS＞10分+任何RAS突變狀態(tài)。

表1 PSDSS評分標(biāo)準(zhǔn)

1.1.3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)評分（biological score of colorectal peritoneal metastasis，BIOSCOPE） Schneider等［10］發(fā)現(xiàn)，PCI，N1，N2，G3和KRAS/BRAF突變能顯著影響CRC PM患者CRS/HIPEC治療后的生存率，從而構(gòu)建了基于PCI、N分期、G分級和RAS/RAF狀態(tài)的腹膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)BIOSCOPE（表2），并根據(jù)四個(gè)項(xiàng)目的總分?jǐn)?shù)分為四個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。A風(fēng)險(xiǎn)組：0分，B風(fēng)險(xiǎn)組：1～3分，C風(fēng)險(xiǎn)組：4～7分，D風(fēng)險(xiǎn)組：≥8分。BIOSCOPE評分越高，患者預(yù)后越差。因此，BIOSCOPE有助于選擇患者進(jìn)行CRS/HIPEC治療。

1.2 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）

與傳統(tǒng)的姑息性手術(shù)不同，CRC PM 的CRS治療要求盡可能切除所有肉眼可見的病灶及受累的器官組織，包括大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、膽囊、闌尾和卵巢，甚至需要合并切除部分小腸、直乙結(jié)腸、子宮、肝包膜、脾臟和遠(yuǎn)側(cè)胃等臟器組織。盡管CRS 手術(shù)范圍較廣泛，但多數(shù)患者生活質(zhì)量在術(shù)后6個(gè)月可恢復(fù)至基線水平。CRS聯(lián)合HIPEC后，能改善CRC PM患者的預(yù)后［11］。對于可切除的PM，推薦CRS 聯(lián)合HIPEC 和系統(tǒng)性化療的多學(xué)科綜合治療。

一些CRC PM患者也同時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移（LM）。合并LM曾被認(rèn)為是CRS/HIPEC治療的禁忌證。但是，Goere等［5］綜述了多項(xiàng)研究，其中一項(xiàng)報(bào)道當(dāng)PCI＜12且LM病灶＜3處時(shí)，完全切除LM和PM后中位生存期（median overall survival，mOS）可達(dá)40月（95%CI，27～53個(gè)月），當(dāng)PCI≥12或LM病灶≥3處時(shí)，mOS降至27個(gè)月（95%CI，19～35個(gè)月）。因此，對一些比較局限的CRC PM伴LM的患者可進(jìn)行CRS/HPEC治療聯(lián)合LM病灶切除。

盡管CRS給PM患者帶來生存獲益，48%～70%患者術(shù)后仍會復(fù)發(fā)，其中31%～57%的患者復(fù)發(fā)部位仍然局限于腹膜［12］。因此，一系列研究開始探索，是否能選擇合適的患者進(jìn)行再次CRS。Huang等［13］發(fā)現(xiàn)，CRC PM復(fù)發(fā)患者接受二次CRS比單次手術(shù)患者的生存期（overall survival，OS）更長（56.1個(gè)月vs.27.4個(gè)月，P＜0.01），5年生存率更高（42.6%vs.27.7%，P＜0.01）。同樣，Choudry等［2］也發(fā)現(xiàn)，CRC PM復(fù)發(fā)患者再次CRS/HIPEC治療組的OS較單純HIPEC治療組顯著延長（82.9個(gè)月vs.32.9個(gè)月，P＜0.001）。因此，合適的CRC PM復(fù)發(fā)患者也可再次進(jìn)行CRS/HIPEC治療。

表2 BIOSCOPE評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的徹底程度評分

腹膜減瘤手術(shù)的徹底程度通常采用CC（com?pleteness of cytoreduction）評分和R 評分進(jìn)行評價(jià)。CC 評分通過測量殘留腫瘤組織的最大徑進(jìn)行分級：CC 0：無腫瘤殘留；CC 1：殘留腫瘤組織＜0.25 cm；CC 2：0.25 cm＜?xì)埩裟[瘤組織＜2.5 cm；CC 3：殘留腫瘤組織＞2.5 cm。R評分分為：R0指無肉眼可見腫瘤殘留，并且鏡下切緣陰性；R1指無肉眼可見腫瘤殘留，鏡下切緣陽性；R2指有肉眼可見腫瘤殘留。R2進(jìn)一步分為R2a：殘留病灶＜5 mm；R2b：5 mm＜?xì)埩舨≡睿? cm；R2c：殘留病灶＞2 cm。CC 評分和R 評分均是患者預(yù)后的預(yù)測因素［14-15］。

2 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔化療

腹腔化療按照介質(zhì)可分為：液體、固體和氣體腹腔化療。其中，液體為介質(zhì)的腹腔化療最為常用。按照液體的溫度，進(jìn)一步分為常溫腹腔化療和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemothera?py，HIPEC）。以固體為介質(zhì)的腹腔化療主要是氟尿嘧啶類的腹腔緩釋藥物治療。以氣體為介質(zhì)的腹腔加壓氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是近年來興起的腹腔化療。

2.1 腹腔熱灌注化療

在局部手術(shù)治療方法出現(xiàn)之前，CRC PM主要采用全身化療，但生存獲益不明顯。由于應(yīng)用化療后腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后仍然較差，考慮到腹膜的厭氧環(huán)境及化療藥物滲透作用差，發(fā)明了HIPEC和CRS。研究報(bào)道，CRC PM應(yīng)用HIPEC顯著改善了給藥效果，聯(lián)合CRS后，并發(fā)癥、死亡率以及長期生存均有所改善［11］。多中心研究指出，CRS/HIPEC的并發(fā)癥和死亡率均在可接受范圍內(nèi)；在較大的醫(yī)學(xué)中心，其并發(fā)癥發(fā)生率與其他常見胃腸手術(shù)相當(dāng)［14］。常見的并發(fā)癥可分為手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，包括吻合口瘺、出血、傷口感染和腹腔感染，化療相關(guān)并發(fā)癥包括中性粒細(xì)胞減少、心律失常和腎功能不全，以及其他并發(fā)癥如血栓形成、肺栓塞以及肺炎等，死亡率為0～12%［7，14］。

一項(xiàng)荷蘭的前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，與單純接受姑息性全身化療相比，CRS/HIPEC聯(lián)合全身化療可顯著延長mOS（22.3個(gè)月vs.12.6個(gè)月，P＜0.05）［14］。法國Gustave Roussy醫(yī)院的研究顯示，CRC PM患者積極進(jìn)行CRS/HIPEC治療，5年生存率可達(dá)36.5%，接近CRC LM的治療水平［5］。瑞典一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究報(bào)道，對于可切除的孤立性PM，CRS/HIPEC優(yōu)于單純的姑息性全身化療（mOS 25個(gè)月vs.18個(gè)月，P＜0.05）［1］。但是，2018年ASCO年會上公布的PRODGIE 7研究結(jié)果顯示，CRC PM（PCI≤25）接受完全CRS聯(lián)合HIPEC治療組與單純接受CRS治療組的mOS分別為41.7個(gè)月和41.2個(gè)月，二者無顯著差異。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，PCI在11～15分的亞組可以從HIPEC治療中獲益，HIPEC治療組與非HIPEC治療組的mOS分別為41.6個(gè)月和32.9個(gè)月（P＜0.05）［16］。該研究尚未正式發(fā)表論文，一些可能影響結(jié)果的數(shù)據(jù)并沒有披露，包括治療組和試驗(yàn)組接受圍手術(shù)期化療的具體方案和完成度、腹膜轉(zhuǎn)移率等。對照組也有一部分患者，因再次出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移而接受了HIPEC治療，這可能會對總生存結(jié)果產(chǎn)生干擾。目前，美國NCCN指南、ESMO指南以及CRC PM診治中國專家意見，均推薦有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心可對PM較局限、且能達(dá)到完全切除的患者進(jìn)行CRS+/-HIPEC治療［17-19］。

2.2 腹腔加壓氣溶膠化療

近年來，PIPAC被提出作為一種新的腹腔內(nèi)給藥方式，具有藥物分布均勻、組織吸收良好以及耐受性好等特點(diǎn)。結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移PIPAC 藥物主要是奧沙利鉑，也有研究指出，PIPAC 聯(lián)合全身細(xì)胞毒化療以及貝伐單抗是可行的、安全的且耐受性較好，但潛在的生存獲益有待證實(shí)［20］。PIPAC可單獨(dú)使用，也可與全身化療交替使用，即每隔6±2 周進(jìn)行1 次PIPAC治療，間歇期全身化療一個(gè)療程，一般進(jìn)行3 次。隨后可根據(jù)患者耐受性及治療反應(yīng)性，決定是否需要繼續(xù)PIPAC治療。

2019年7月，Alyami等［3］在Lancet Oncology上發(fā)表的系統(tǒng)綜述中指出，接受PIPAC治療的患者，安全性良好。在前瞻性研究中，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥分別為3%；在回顧性研究中，其分別為0～11%和0～6%。并發(fā)癥主要為腸梗阻（0～5%）、出血（0～4%）和腹痛（0～4%）。在前瞻性研究中，死亡率為0，回顧性研究中為2.7%。PIPAC治療外周藥物攝取量少，肝腎毒性?。?1-22］，34%患者的腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀得到改善或完全緩解，生活質(zhì)量相對穩(wěn)定或有所提高［23］。Girshally等［24］對無法進(jìn)行CRS/HIPEC的患者采用PIPAC作為新輔助治療，影像學(xué)及組織病理學(xué)分別發(fā)現(xiàn)，78%和89%患者的病灶縮小，使CRS/HIPEC治療成為可能。

綜上所述，PIPAC 的可行性、安全性、耐受性、腫瘤學(xué)效應(yīng)以及患者生活質(zhì)量均較好，PIPAC已經(jīng)在歐洲應(yīng)用。但由于臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，長期結(jié)果有待觀察。同時(shí)PIPAC的禁忌證需要重視，包括預(yù)期壽命不足3個(gè)月、腸梗阻、全腸外營養(yǎng)、腹水失代償、腫瘤減滅同時(shí)切除腸管、化療藥物過敏史；相對禁忌證包括腹腔外轉(zhuǎn)移、ECOG 評分大于2 以及門靜脈血栓形成［3］。由于目前尚無大型前瞻性對比研究，無法明確PIPAC的適應(yīng)證。其潛在的適應(yīng)證包括：無法進(jìn)行CRS/HIPEC、二三線全身化療后疾病進(jìn)展、難治性腹水、全身化療不耐受以及不良組織病理學(xué)類型（印戒細(xì)胞癌）等PM患者。

2.3 腹腔MOC31PE抗毒素治療

CRS/HIPEC使CRC PM患者獲得長期生存，有時(shí)甚至可以達(dá)到治愈效果。然而，多數(shù)患者還會復(fù)發(fā)。因此，現(xiàn)有治療方案仍有待改進(jìn)。基于此，F(xiàn)r?ysnes等［25］開展了ImmunoPeCa Ⅰ期臨床試驗(yàn)，評價(jià)CRC PM患者接受CRS/HIPEC后，應(yīng)用腹腔MOC31PE抗毒素治療的安全性及毒副作用。研究結(jié)果顯示，腹腔MOC31PE治療安全性和耐受性好，腹腔藥物濃度高，全身藥物暴露量極少。MOC31PE抗毒素由靶向腫瘤相關(guān)抗原上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）的MOC31單克隆抗體和假單胞菌外毒素A（PE）組成，可被整合入表達(dá)EpCAM的腫瘤細(xì)胞，通過干擾蛋白合成和誘導(dǎo)凋亡等導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

2019年4月，F(xiàn)r?ysnes等［26］公布ImmunoPeCa試驗(yàn)的隨訪結(jié)果：中位隨訪時(shí)間34個(gè)月，mOS未達(dá)到，3年OS為78%，平均無病生存期（mean disease-free survival，mDFS）21月，3年DFS為33%。排除具有良好預(yù)后特征的患者后再次分析，mDFS為13個(gè)月，3年OS為72%。擴(kuò)展隊(duì)列中無3級及以上的毒副反應(yīng)。因此，CRC PM患者接受CRS/HIPEC后，應(yīng)用MOC31PE治療安全性良好，但MOC31PE的臨床療效還需要更多大型研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 全身化療

隨著新的化療藥物的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性CRC 患者的預(yù)后顯著改善，OS從不到6個(gè)月延長到20個(gè)月以上，肝肺轉(zhuǎn)移灶切除率也增加。然而，PM 患者的生存獲益仍然較少。直到CRS/HIPEC 治療手段的出現(xiàn)后，才顯著改善了PM患者的預(yù)后［27］。

隨后，一些研究者開始探索全身化療作為CRS/HIPEC 治療前的新輔助治療或CRS/HIPEC 治療后的輔助治療價(jià)值。Ceelen等［28］發(fā)現(xiàn)，在CRS/HIPEC治療前應(yīng)用全身化療聯(lián)合貝伐單抗，可延長CRC PM患者的OS。Vassos等［7］發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療后，16.9%的的CRC PM患者組織病理學(xué)反應(yīng)良好，且這些患者的生存時(shí)間比沒有接受新輔助化療的患者顯著延長（P=0.003）。然而，Waite等［29］的研究未能證實(shí)新輔助治療能延長OS。因此，全身化療作為CRS/HIPEC 治療前的新輔助治療價(jià)值尚不能確定。同時(shí)，有學(xué)者探討了全身化療作為CRS/HIPEC 之后的輔助治療的價(jià)值。Waite 等［29］的系統(tǒng)性綜述指出，全身化療作為CRS/HIPEC 后輔助化療能改善OS，但還需要開展隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。

4 結(jié)語

隨著CRS/HIPEC的出現(xiàn)，合適的CRC PM患者接受包括CRS、HIPEC 和全身治療的多學(xué)科綜合治療后，預(yù)后得到顯著改善。PIPAC 和MOC31PE 等新型治療方法的出現(xiàn)，也為CRC PM 患者帶來一定獲益，但長期結(jié)果有待大型臨床研究進(jìn)行證實(shí)。