非選擇性β受體阻滯劑對肝硬化伴腹水患者死亡率影響的Meta分析

陳肖 鄭姣妮 何瑤 阮一 陳楊 鄭曉媛

摘 要 目的：系統(tǒng)評價非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）對肝硬化伴腹水患者死亡率的影響，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，收集關于NSBB對肝硬化伴腹水患者死亡率影響的隨機對照試驗（RCT）和隊列研究。試驗組患者給予NSBB治療，對照組患者給予空白對照或單硝酸異山梨酯、靜脈曲張?zhí)自g等其他預防靜脈曲張出血的措施。檢索時限均為自建庫起至2019年9月30日。篩選文獻并提取資料，分別采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0中推薦的偏倚風險評估工具和紐卡斯爾-渥太華量表評價RCT和隊列研究的質(zhì)量;采用Rev Man 5.3 統(tǒng)計軟件對兩組患者的全因死亡率進行Meta分析。結(jié)果：共納入18項研究，合計8 649例患者，其中4項為RCT、14項為隊列研究。Meta分析結(jié)果顯示，使用NSBB的所有肝硬化伴腹水患者[RR=0.85，95%CI（0.65，1.11），P=0.22]、重度腹水患者[RR=0.58，95%CI（0.15，2.22），P=0.42]或難治性腹水患者[RR=0.85，95%CI（0.61，1.20），P=0.36]的全因死亡率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。分別按研究方法（RCT vs.隊列研究）和用藥種類進行亞組分析，結(jié)果顯示，使用NSBB的試驗組患者的全因死亡率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：使用NSBB不會增加肝硬化伴腹水，甚至伴重度腹水或難治性腹水患者的全因死亡率。

關鍵詞 非選擇性β受體阻滯劑;肝硬化;腹水;死亡率;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effects of non-selective β-blockers （NSBB） on mortality of patients with cirrhosis and ascites， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， the Cochrane Library， Embase， Web of Science， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） and cohort studies about the effects of NSBB on mortality of patients with cirrhosis and ascites were collected from the date of database establishment to Sept. 30th， 2019. The patients in the trial group were treated with NSBB， the patients in the control group were treated with blank control or isosorbidemononitrate， variceal ligation or other measures to prevent variceal bleeding. After literature screening and data extraction， the quality of RCTs and cohort studies were evaluated by using bias risk evaluation tool recommended by Cochrane system evaluator manual 5.1.0 and Newcastle-Ottawa scale. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 18 studies were included， involving 8 649 patients， 4 RCTs and 14 cohort studies. Results of Meta-analysis showed that， there was no significant difference in all-cause mortality between the patients using NSBB of trial group [RR=0.85， 95%CI（0.65，1.11）， P=0.22]， severe ascites [RR=0.58， 95%CI（0.15，2.22）， P=0.42] or refractory ascites [RR=0.85， 95%CI（0.61，1.20）， P=0.36] and the control group. Subgroup analysis showed that，there was no significant difference in all-cause mortality between the patients using NSBB of trial group and control group according to the research method （RCT vs. cohort study） and the type of drug use （P>0.05）. CONCLUSIONS： The use of NSBB does not increase the incidence of all-cause mortality in cirrhosis patients with ascites， or even in those with severe ascites or refractory ascites.

KEYWORDS? ?Non-selective β-blockers; Cirrhosis; Ascites; Mortality; Meta-analysis

肝硬化是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，當患者出現(xiàn)靜脈曲張出血、進展至肝硬化失代償期時，病死率會顯著升高[1]。門靜脈高壓是肝硬化患者靜脈曲張出血的主要原因。非選擇性β受體阻滯劑（Non-selective β-blocker，NSBB）可通過降低心輸出量、收縮內(nèi)臟血管、減少高動力循環(huán)而發(fā)揮降門靜脈壓力作用，可顯著降低靜脈曲張出血的風險，國內(nèi)外一線指南均推薦將NSBB用于靜脈曲張出血的一級預防和二級預防[2-3]。然而，早期研究提示，NSBB可能會對肝硬化伴腹水患者的血流動力學產(chǎn)生不利的影響，與未使用NSBB治療的腹水患者比較，NSBB可降低伴難治性腹水的肝硬化患者的生存率[4]。近年來，有部分學者提出了不同看法，即NSBB的使用與腹水患者的死亡沒有直接關系[5]。由此可見，NSBB在肝硬化伴腹水患者，尤其是難治性腹水患者中的使用仍然存在爭議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了NSBB對肝硬化伴腹水患者死亡率的影響，以期為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）或隊列研究;語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象 臨床確診為肝硬化且經(jīng)腹部B超或CT等檢查證實伴有腹水的患者，其種族、年齡及性別均不限;嚴重腹水包括重度腹水和難治性腹水。肝硬化原因包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、酗酒、自身免疫性肝病等。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予普萘洛爾、卡維地洛或納多洛爾等NSBB治療;對照組患者給予空白對照或單硝酸異山梨酯、靜脈曲張?zhí)自g等其他預防靜脈曲張出血的措施。

1.1.4 結(jié)局指標 ①全因死亡率;②重度腹水全因死亡率;③難治性腹水全因死亡率。

1.1.5 排除標準 ①重復發(fā)表的文獻;②無相關結(jié)局指標的文獻;③不能獲得摘要或全文的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，收集NSBB對伴腹水肝硬化患者死亡率影響的RCT和隊列研究。中文檢索詞為“普萘洛爾”“卡維地洛”“納多洛爾”“β受體阻滯劑”“肝硬化”“腹水”;英文檢索詞為“Propranolol”“Carvedilol”“Nodolol”“Betablockers”“Cirrhosis”“Ascites”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年9月30日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名評價者獨立篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決或咨詢第三方協(xié)助裁定。文獻篩選時首先閱讀題目，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入本研究。如有需要，通過郵件聯(lián)系通信作者以獲取必要信息。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、病例數(shù)、患者年齡、腹水分級、干預措施、隨訪時間及結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2名評價者獨立評價文獻的偏倚風險，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT研究質(zhì)量進行評價，包括隨機序列產(chǎn)生是否恰當;是否使用盲法;是否分配隱藏;結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整;是否選擇性報告研究結(jié)果;是否存在其他偏倚來源。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入的隊列研究質(zhì)量進行評價，1～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3 軟件進行Meta分析。效應分析統(tǒng)計量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性采用χ 2檢驗及I 2檢驗進行分析。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≥0.1，I 2≤50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析。存在明顯異質(zhì)性時進行亞組分析或敏感性分析。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共得到文獻561篇，剔除重復的研究后得到文獻358篇，閱讀題目和摘要、剔除血流動力學研究等明顯不相關文獻后得到文獻85篇，進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻，最終納入18篇（項）研究[4-21]，均為英文文獻，其中4項RCT[6-9]，14項隊列研究[4-5，10-21]，包括試驗組患者3 822例，對照組患者4 827例，共計8 649例患者。文獻篩選流程見圖1。

18項研究[4-21]均報告了研究類型、試驗組與對照組的樣本量及患者年齡;15項研究[4-14，16-17，20-21]詳細記錄了NSBB的具體藥物名稱及使用劑量;15項研究[4-10，12-14，16-17，19-21]報告了隨訪時間;9項研究[4-5，12-13，17-21]報告了腹水的嚴重程度。納入研究的基本信息詳見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

4項RCT[6-9]均提及隨機分組，其中1項研究[7]采用計算機隨機方法，1項研究[9]采用隨機數(shù)字表法，2項研究[6，8]提及隨機但具體方法不清楚;3項研究[7-9]使用了分配隱藏方法;1項研究[6]使用了盲法;4項RCT研究結(jié)局數(shù)據(jù)均完整，均無選擇性報告結(jié)局指標和其他偏倚來源，RCT的質(zhì)量評價結(jié)果見表2。14項隊列研究[4-5，10-21]的NOS評分均大于5分，均為高質(zhì)量研究，隊列研究的質(zhì)量評價結(jié)果見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡率 18項研究[4-21]均報道了兩組患者的全因死亡率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=96%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的全因死亡率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.85，95%CI（0.65，1.11），P=0.22]。

因各研究間異質(zhì)性較大，本研究分別按研究類型和NSBB藥物種類進行亞組分析。按研究類型進行亞組分析：4項RCT研究采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的全因死亡率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.08，95%CI（0.69，1.70），P=0.73]。14項隊列亦采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的全因死亡率與對照組比較差異亦無統(tǒng)計學意義[RR=0.81，95%CI（0.60，1.09），P=0.16]。

按不同NSBB藥物品種進行亞組分析：7項研究[4，6-7，11-14]報道了使用普萘洛爾的肝硬化腹水患者與對照組的全因死亡率（另有5項研究[16-17，19-21]雖有患者使用了普萘洛爾，但未報道僅使用普萘洛爾的患者的全因死亡率），3項研究[5，8，13]報道了使用卡維地洛的肝硬化腹水患者與對照組的全因死亡率（另有4項研究[16，19-21]雖有患者使用了卡維地洛，但未報道僅使用卡維地洛的患者的全因死亡率），2項研究[9-10]報道了使用納多洛爾的肝硬化腹水患者與對照組的全因死亡率，雖然納多洛爾亞組研究間異質(zhì)性較?。≒=0.67，I 2=0），但普萘洛爾亞組（P<0.000 01，I 2=84%）與卡維地洛亞組（P=0.01，I 2=77%）研究間異質(zhì)性仍較大，故采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果也顯示，使用普萘洛爾[RR=1.02，95%CI（0.69，1.52），P=0.91]、卡維地洛[RR=1.25，95%CI（0.66，2.37），P=0.49]、納多洛爾[RR=1.17，95%CI（0.93，1.47），P=0.17]的患者的全因死亡率與對照組患者比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3.2 嚴重腹水患者的全因死亡率 9項研究[4-5，12-13，17-21]報道了試驗組與對照組嚴重腹水（重度腹水及難治性腹水）患者的全因死亡率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=84%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的全因死亡率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.79，95%CI（0.57，1.08），P=0.14]。進一步按腹水嚴重程度進行亞組分析，其中2項研究[5，18]報道了兩組重度腹水患者的全因死亡率，7項研究[4，12-13，17，19-21]報道了兩組難治性腹水患者的全因死亡率，詳見圖5。結(jié)果顯示，兩組嚴重腹水患者全因死亡率的差異均無統(tǒng)計學意義[重度腹水：RR=0.58，95%CI（0.15，2.22），P=0.42;難治性腹水：RR=0.85，95%CI（0.61，1.20），P=0.36]，詳見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以全因死亡率為指標，全因死亡率的RR為橫坐標，SE（lg[RR]）為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。結(jié)果顯示，各研究散點左右分布不完全對稱，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

靜脈曲張出血是肝硬化失代償期常見的并發(fā)癥，首次出血后，1年內(nèi)再出血率約60%，病死率高達33%[2]。因此，預防靜脈曲張出血和再出血，對降低肝硬化患者，尤其是伴腹水的失代償期肝硬化患者的病死率至關重要。普萘洛爾、卡維地洛等NSBB可通過阻滯內(nèi)臟血管床β2受體，引起內(nèi)臟血管收縮，減少門靜脈血流量;同時，其可作用于心臟β1受體，抑制心肌收縮，減少體循環(huán)血量，協(xié)同降低門靜脈壓力梯度，從而起到預防靜脈曲張破裂出血與復發(fā)的作用[22]。大量高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)支持NSBB用于靜脈曲張出血的一級預防與二級預防[2-3]，但大部分研究并未納入重度腹水或難治性腹水患者。

有研究表明，NSBB可能會加重腹水，導致肝硬化伴腹水患者發(fā)生急性腎功能損傷或肝腎綜合征等，從而進一步增加死亡風險[4，23]。一項以肝硬化伴難治性腹水患者為對象的研究證實，NSBB可對患者心肌產(chǎn)生負性肌力作用，抑制心臟泵血功能，對其血流動力學產(chǎn)生不利影響[24]。基于此，NSBB在肝硬化伴腹水患者，尤其是伴難治性腹水患者的使用中一直存在爭議，部分學者認為晚期肝硬化伴腹水患者應當慎用NSBB，難治性腹水患者則須禁用該類藥物。出于對肝硬化伴腹水患者用藥安全性與高出血風險的考慮，部分學者甚至提出了“治療窗”假說[25]。2016年美國梅奧診所發(fā)表了一項納入了3 145例肝硬化腹水患者的系統(tǒng)評價，結(jié)果表明使用NSBB防治門靜脈高壓出血的肝硬化伴腹水患者死亡率與未暴露于NSBB的對照組患者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）[26]。Njei B等[27]進一步研究發(fā)現(xiàn)，盡管普萘洛爾、納多洛爾不增加肝硬化伴腹水患者的死亡率，但卡維地洛卻與其全因死亡率升高有關[RR=1.75，95%CI（1.06，2.90），P<0.05]。這可能與卡維地洛可拮抗α1受體產(chǎn)生擴血管效應、增強水鈉潴留有關[28]。Sinha R等[5]開展的一項探討肝硬化伴腹水患者長期使用卡維地洛安全性的單中心回顧性研究結(jié)果顯示，長期應用卡維地洛對肝硬化伴腹水患者是安全的，即使是中度或重度腹水，也不增加死亡風險。近年來，部分研究證實長期低劑量使用NSBB不會增加肝硬化伴腹水患者的病死率，反而能降低死亡風險[29]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，使用NSBB的試驗組患者的全因死亡率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，即NSBB的使用與肝硬化伴腹水患者全因死亡率增加無關，也不增加伴重度腹水、難治性腹水患者的全因死亡率;RCT和隊列研究的結(jié)果相似;普萘洛爾、卡維地洛等不同NSBB的研究結(jié)果也相似。

本研究的局限性包括：（1）納入RCT少，且均為單中心研究，可能存在實施偏倚;（2）納入研究間異質(zhì)性較大，盡管進行了研究類型、NSBB藥物品種等亞組分析，各研究間仍有較大的異質(zhì)性，可能存在發(fā)表偏倚;（3）納入研究中使用的NBSS藥物給藥劑量不同，可能影響評價結(jié)果。

綜上所述，使用NSBB與肝硬化伴腹水，甚至伴重度腹水患者全因死亡率的升高無關。然而，現(xiàn)有證據(jù)大部分基于回顧性研究，故此結(jié)論尚需多中心、前瞻性的RCT加以驗證。

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（收稿日期：2019-11-21 修回日期：2020-03-05）

（編輯：孫 冰）