非酒精性脂肪性肝病“同病異證”臨床指標(biāo)研究進(jìn)展

蔡珊珊　楊嘉恩　梁惠卿

摘要：非酒精性脂肪性肝病是與多系統(tǒng)相關(guān)的代謝性疾病。本文基于“同病異證”概念，結(jié)合目前對(duì)該病中醫(yī)證型與臨床多種指標(biāo)之間關(guān)系的研究進(jìn)行闡述，從該病的體格檢查指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)、組織病變指標(biāo)4個(gè)方面分析，總結(jié)該病“同病異證”相關(guān)臨床指標(biāo)特征，挖掘其中規(guī)律，希冀為該病中醫(yī)辨證施治提供客觀依據(jù)。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪肝;中醫(yī)證型;同病異證;同病異治;臨床指標(biāo);綜述

中圖分類號(hào)：R259.755 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2020）01-0137-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201812311

Research Progress in Clinical Indexes of “Same Disease with Different Syndromes”in Non-alcoholic Fatty Liver Disease

CAI Shanshan^1，2， YANG Jiaen²， LIANG Huiqing^1，2

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 351012， China;

2. Center for Liver Disease， Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital， Xiamen 361009， China

Abstract： Non-alcoholic fatty liver disease is a metabolic disease associated with multiple systems. Based on the concept of “same disease with different syndromes”， this article explained the current research on the relationship between TCM syndrome types and clinical multiple indexes， analyzed from the four aspects of the physical examination index， imaging index， serological index， and tissue lesion index of the disease， summarized the characteristics of the clinical indexes of “same disease with different syndromes” of the disease， and found out the rules， with the purpose to provide an objective basis for the TCM syndrome differentiation and treatment of the disease.

Keywords： non-alcoholic fatty liver disease; TCM syndrome types; same disease with different syndromes; same disease with different treatment; clinical indexes; review

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是與胰島素抵抗、遺傳易感有關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。目前臨床上將其分為非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌^[1]。日本學(xué)者相關(guān)病理研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者中最常見(jiàn)的肝相關(guān)并發(fā)癥是肝細(xì)胞癌^[2]。研究表明，NASH是導(dǎo)致肝硬化或肝癌發(fā)生、發(fā)展的重要原因^[3]。目前關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，西藥治療存在很大的局限性且無(wú)特效藥，因此，發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，尋找治療突破點(diǎn)，是臨床治療本病的關(guān)鍵^[4]。

1? 非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)概念

NAFLD屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“痞滿”“肝脹”“肝痞”“肝癖”“肝著”等范疇^[5]，病因包括飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)、久病體虛、先天不足等。主要病機(jī)特點(diǎn)為肝體用失調(diào)、脾腎虧虛^[6]。張春光^[7]認(rèn)為，其病機(jī)變化與脾胃升降氣機(jī)變化有關(guān)?？傊摬〔C(jī)多表現(xiàn)為肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)。

2? 非酒精性脂肪性肝病“同病異證”概念

中醫(yī)證型是同一種疾病在不同個(gè)體的發(fā)病過(guò)程中體內(nèi)機(jī)能變化形成的不同病理屬性，研究表明不同中醫(yī)證型體現(xiàn)不同的物質(zhì)基礎(chǔ)、病理基礎(chǔ)，蘊(yùn)含不同的免疫狀態(tài)^[8]。20世紀(jì)60年代，沈自尹教授結(jié)合自身臨床治療實(shí)踐及對(duì)中西醫(yī)學(xué)知識(shí)的理解，提出“同病異證（同病異治）”概念^[9]，對(duì)指導(dǎo)疾病的中西醫(yī)結(jié)合臨床治療、研究疾病的“同病異證”特征等有積極的推動(dòng)作用。中醫(yī)學(xué)中同一疾病可分為不同的證型論治，即“同病異證（同病異治）”。相同疾病因所處的病理階段、病性虛實(shí)、氣血陰陽(yáng)分布、病位表里不同，表現(xiàn)不同的臨床癥候。中醫(yī)臨床通過(guò)實(shí)踐總結(jié)概括這些不同癥候的特點(diǎn)，形成中醫(yī)的證型?！巴‘愖C”是對(duì)“同病”的深化及進(jìn)一步補(bǔ)充發(fā)展，不能只強(qiáng)調(diào)“異證”，也應(yīng)重視“同病”概念的理解^[10]。臨床上有相關(guān)疾病“同病異證”概念的運(yùn)用及研究，如劉姍姍^[11]研究總結(jié)骨髓增生異常綜合征“同病異證”的臨床特征。本文基于NAFLD的“同病異證”概念，對(duì)NAFLD的“同病異證”臨床指標(biāo)研究進(jìn)展進(jìn)行綜合闡述。

臨床研究運(yùn)用客觀臨床指標(biāo)分析、流行病學(xué)調(diào)查等方法對(duì)NAFLD的中醫(yī)證型進(jìn)行探索，分型眾多，并未規(guī)范統(tǒng)一。李志國(guó)等^[12]通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)中醫(yī)藥治療NAFLD的文獻(xiàn)進(jìn)行證型統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、肝腎不足這5種證型最為常見(jiàn)，痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝郁脾虛是NAFLD患者分布較多的證型。李建鴻等^[13]還將該病辨證分為痰阻血瘀、濕郁化熱、濕郁血瘀、肝陰不足等證型。陳麗如^[14]通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)檢索與調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不同地域人群因不同的生活、飲食習(xí)慣及氣候環(huán)境的不同，存在不同的病機(jī)及證型分布，總結(jié)出東北地區(qū)的該病中醫(yī)證型以痰瘀互結(jié)多見(jiàn)，華北地區(qū)以肝郁脾虛常見(jiàn)。臨床上需要規(guī)范中醫(yī)證型，以利于精準(zhǔn)的用藥與治療，故臨床上需增加對(duì)于該病中醫(yī)辨證分型的研究與調(diào)查，完善辨證分型標(biāo)準(zhǔn)^[15]。

3? 非酒精性脂肪性肝病“同病異證”臨床特征

3.1? 體格檢查指標(biāo)

臨床上診斷及治療NAFLD體格檢查指標(biāo)包括體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍、臀圍和動(dòng)脈血壓等。孫甜甜^[16]通過(guò)收集數(shù)據(jù)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，BMI值較高的常見(jiàn)證型有痰濕內(nèi)阻型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、痰瘀互結(jié)型，痰濕內(nèi)阻型BMI值較其他證型高。Cuthbertson等^[17]發(fā)現(xiàn)，兒童時(shí)期BMI值高的肥胖、超重人群在成年后患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)未增加，因?yàn)樗麄冊(cè)诔赡昶诓环逝?。相反，超重或肥胖的成年人，無(wú)論他們青少年期BMI狀況如何，其風(fēng)險(xiǎn)仍較正常人增加，可見(jiàn)成年后體質(zhì)量及代謝健康的保持尤為重要。而痰濕中阻型的患者大多體型肥胖^[18]，BMI值也在一定程度上為中醫(yī)證型辨證提供客觀依據(jù)。劉樂(lè)鑫等^[19]將NAFLD患者中醫(yī)辨證分為濕濁內(nèi)停、肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)4型，觀察發(fā)現(xiàn)血壓分布規(guī)律為按排序逐漸增高，無(wú)論收縮壓還是舒張壓，濕濁內(nèi)停證與其余證型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2? 影像學(xué)指標(biāo)

影像學(xué)判斷NAFLD常用B超、CT和MRI等檢查。B超對(duì)彌漫性脂肪肝的診斷敏感性較高，故已作為擬診脂肪肝的首選方法。在影像學(xué)檢查中，目前較熱門(mén)的是FibroScan和FibroTouch等肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)技術(shù)。陳陽(yáng)等^[20]對(duì)NAFLD患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，觀察證型與B超分度關(guān)系。發(fā)現(xiàn)各證型發(fā)病率由高到低分別為脾虛濕滯型、濕熱困脾型、肝郁脾虛型，總體發(fā)病年齡段在41～60歲;B超顯示輕度脂肪肝多屬肝郁脾虛，中度者多屬脾虛濕滯，重度者多屬濕熱困脾。朱麗雯^[21]將體檢發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者中醫(yī)辨證分為肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾虛濕阻、肝氣郁滯、濕熱中阻、瘀血阻絡(luò)、痰瘀互阻等證型，前4種證型最常見(jiàn)。肝郁脾虛型患者B超多提示輕度脂肪肝，肝腎陰虛型患者B超多提示輕度或中度脂肪肝，脾虛濕滯型患者B超多提示中度脂肪肝，濕熱困脾型患者B超多提示重度脂肪肝。

龔逢杰等^[22]將NAFLD患者中醫(yī)證型分成肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)、肝腎不足5型，分別行肝臟MRI LAVA-Flex序列檢查，測(cè)量肝臟脂肪分?jǐn)?shù)（HFF）值，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪浸潤(rùn)程度按上述描述順序逐漸加重，認(rèn)為MRI LAVA-Flex定量分析與中醫(yī)證型有相關(guān)性，HFF值可在一定程度上反映肝臟脂肪浸潤(rùn)的程度，可作為NAFLD中醫(yī)辨證分型的客觀指標(biāo)依據(jù)。

3.3? 血清學(xué)指標(biāo)

池曉玲^[23]將NAFLD患者分為濕濁內(nèi)停、肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)4種證型，發(fā)現(xiàn)濕濁內(nèi)停型谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶值最低，痰瘀互結(jié)型最高。陳陽(yáng)等^[20]觀察NAFLD患者證型與血脂、肝功能酶學(xué)的關(guān)系時(shí)，總結(jié)出肝郁脾虛型患者谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平較其他兩型明顯偏低，濕熱困脾型人群的三酰甘油水平最高。馬鳴^[24]研究NAFLD患者中醫(yī)證型與血脂的相關(guān)性，將其分為痰濕內(nèi)阻型、肝郁脾虛型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、肝腎虧虛型、痰瘀互結(jié)5種證型，總結(jié)出痰濕內(nèi)阻型患者的血清總膽固醇較其他證型數(shù)值明顯偏高，5種證型中肝腎虧虛型低密度脂蛋白最高。劉樂(lè)鑫等^[19]將該病患者中醫(yī)辨證分為濕濁內(nèi)停、肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)4組，研究發(fā)現(xiàn)濕濁內(nèi)停組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶最低，但其膽固醇較其他3組高，痰瘀互結(jié)組肝功酶學(xué)為4組中最高，濕熱蘊(yùn)結(jié)組空腹血糖為4組中最高。上述研究顯示，痰濕內(nèi)阻、濕濁內(nèi)?？偰懝檀驾^其他證型偏高，肝郁脾虛、濕濁內(nèi)停證型肝功能酶學(xué)較其他證型偏低，這些可為中醫(yī)辨證分型提供參考依據(jù)。

楊灝^[25]通過(guò)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型的NAFLD患者血清鐵蛋白、血脂也有其特征，血清鐵蛋白與NAFLD的超聲分級(jí)存在一定聯(lián)系，認(rèn)為血清鐵蛋白能幫助判斷NAFLD的嚴(yán)重程度，對(duì)中醫(yī)辨證施治有參考作用。龔向京等^[26]研究發(fā)現(xiàn)，肝郁氣滯型NAFLD患者血清中TFAR19明顯升高，提示此型患者存在活躍的細(xì)胞凋亡代謝，這也為NAFLD的早期干預(yù)治療提供一定的客觀指標(biāo)支持。

3.4? 組織病變指標(biāo)

NAFLD發(fā)病率逐年上升，該病嚴(yán)重者可發(fā)生不同程度的纖維化，或發(fā)展成肝硬化，部分患者最終發(fā)生肝功能衰竭、肝細(xì)胞癌。盡管影像學(xué)迅速發(fā)展，但肝穿刺活檢術(shù)中肝組織病理學(xué)診斷仍是目前診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上若僅憑血清學(xué)或腹部B超來(lái)診斷該病，將存在誤診或漏診^[27]。

目前臨床研究總結(jié)不同中醫(yī)證型的NAFLD患者組織病變指標(biāo)特征的文獻(xiàn)較少，多是研究慢性乙型病毒性肝炎患者中醫(yī)證型與組織病變（病理指標(biāo)）的關(guān)系，如王寶珍等^[28]將慢性乙型病毒性肝炎患者中醫(yī)辨證分為5種證型，發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型患者組織提示肝纖維化分期（S1期）及炎癥級(jí)別（G2）為5型中最輕，認(rèn)為肝郁脾虛型多屬慢性肝病纖維化病變的早期，此時(shí)肝纖維化剛形成，炎癥程度較輕。濕熱中阻型炎癥程度較之前有所加重，其肝纖維化程度多顯示S2期，炎癥級(jí)別多顯示G2、G3。肝腎陰虛型和脾腎陽(yáng)虛型的肝纖維化程度（S3期）及炎癥級(jí)別（G2、G3級(jí)），應(yīng)是處于疾病的中期階段，較肝郁脾虛型明顯加重。五型中肝臟炎癥及纖維化程度最嚴(yán)重的是瘀血阻絡(luò)，以S3、S4期，G4級(jí)為主，故認(rèn)為該型處于疾病中晚期。曹家麟等^[29]探索肝炎后肝硬化患者中醫(yī)證型與肝組織病變指標(biāo)的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型及濕熱中阻型患者病理多提示輕度，中度、重度以瘀血阻絡(luò)型為主，肝郁脾虛型及濕熱中阻型的肝纖維化程度常提示S0～S2期、炎癥級(jí)別也以G1～G2級(jí)為主。瘀血阻絡(luò)型患者的組織病變多提示S3～S4期、G3～G4級(jí)?？梢?jiàn)，肝郁脾虛證型肝病多處于發(fā)病早期，需早期治療，提高療效。瘀血阻絡(luò)型肝病多處于疾病中晚期，需要提高意識(shí)，加強(qiáng)治療，防止其向肝硬化進(jìn)展?？傊?，臨床應(yīng)重視加強(qiáng)NAFLD“同病異證”組織病變指標(biāo)特征的研究，深入探索該病患者的組織病變程度與中醫(yī)證型的關(guān)系，掌握在疾病初期的證型特點(diǎn)，了解處于疾病晚期的證型規(guī)律，早期診斷、早期預(yù)防，阻止或延緩NAFLD向肝硬化、肝癌發(fā)展。

4? 小結(jié)

綜上所述，臨床上眾多學(xué)者、醫(yī)家基于NAFLD的“同病異證”概念，對(duì)其進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，研究該病西醫(yī)臨床客觀指標(biāo)與不同中醫(yī)證型的關(guān)系，總結(jié)發(fā)現(xiàn)該病的“同病異證”的西醫(yī)指標(biāo)特征，為中醫(yī)辨證論治提供了客觀依據(jù)，有助于判斷疾病的嚴(yán)重程度，為中醫(yī)辨證施治提供參考。該病不同證型需要不同辨證方法，采用不同的方藥論治，以達(dá)到最佳的治療效果。中醫(yī)辨證論治究其根本，便是根據(jù)不同情況，及時(shí)調(diào)整人體陰陽(yáng)失衡和臟腑失司的疾病狀態(tài)，使機(jī)體處于健康狀態(tài)。在該病的中醫(yī)防治中，了解相關(guān)臨床指標(biāo)提示病變程度較重的證型，可及早進(jìn)行干預(yù)，阻止或延緩其發(fā)展為肝硬化、肝癌，也在一定程度體現(xiàn)出中醫(yī)學(xué)“治未病”的優(yōu)勢(shì)，為中醫(yī)藥干預(yù)治療該病提供較早的切入點(diǎn)。

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（收稿日期：2018-12-24）

（修回日期：2019-01-09;編輯：華強(qiáng)）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81503529、81673660、81873242）;福建省科技計(jì)劃引導(dǎo)性項(xiàng)目（2016D012）;廈門(mén)市科技惠民計(jì)劃項(xiàng)目（3502Z20174028）;福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題（2018-CXB-28）;廈門(mén)市重要重大疾病聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目（3502Z20179047）

通訊作者：楊嘉恩，E-mail：13306051108@163.com