三種常用他汀類藥物對老年急性心肌梗死患者新發(fā)糖尿病的影響

黃莉娜 鐘紹金 盧金蓮 肖茵 馮煥玉

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院(?？谑腥嗣襻t(yī)院)藥學(xué)部，海南 ?？?570208)

他汀類藥物是治療血脂異常的一線藥物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一級和二級預(yù)防中，老年人群中使用率更高〔1〕。雖然他汀類藥物對大多數(shù)患者來說相對安全且耐受性良好，但已報道了老年患者發(fā)生率較高的副作用，如肌病，肝酶升高和新發(fā)糖尿病(NODM)〔2〕。最近，一項隨機試驗和觀察性研究報告接受他汀類藥物治療的老年患者中NODM發(fā)病率增加〔3〕。不同他汀類藥物的致糖尿病(DM)作用不同〔4〕，然而，在相同強度的他汀類藥物方案中比較NODM發(fā)生率的數(shù)據(jù)很少。此外，也沒有關(guān)于他汀類藥物對急性心肌梗死(AMI)患者DM影響的數(shù)據(jù)。在AMI患者需要長期使用他汀類藥物，尤其在老年亞洲人群中〔5〕，因此有必要使用一種可以在不引起血糖狀態(tài)惡化的情況下提供保護(hù)性心血管作用的他汀類藥物。本研究旨在分析三種最常用的中等強度他汀(匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)對老年AMI患者NODM發(fā)病率的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院2013年1月至2015年1月心血管內(nèi)科、急診科就診的AMI患者。共有5 925例既往無DM史且經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療成功并植入藥物洗脫支架的患者符合條件。如果患者既往有DM史或糖化血紅蛋白(HbA1c)初始水平≥6.5%，裸金屬支架植入術(shù)，普通舊球囊血管成形術(shù)或PCI失敗，則排除在外。此外，不包括院內(nèi)主要不良心血管事件患者，僅包括AMI后生存者。根據(jù)“中國成人血脂異常防治指南(2012版)”的要求，2 443例接受AMI和中等強度阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹他伐他汀治療的患者被納入本研究。其中1 240例的患者接受10～20 mg阿托伐他汀治療，951例的患者接受5～10 mg瑞舒伐他汀治療，2 520例患者接受2～4 mg 匹伐他汀治療。

1.2研究終點 分析隨訪3年內(nèi)NODM的發(fā)生率。NODM定義為空腹血糖≥126 mg/dl或HbA1c水平≥6.5%。本研究的平均隨訪期為(913±267)d，入組患者的臨床資料均通過定期門診，醫(yī)療圖表審查和電話聯(lián)系方面的面對面訪談獲得。血脂異常被定義為以前診斷為血脂異常、服用降脂藥物、總膽固醇水平>240 mg/dl、三酰甘油>200 mg/dl、高密度脂蛋白膽固醇<40 mg/dl或低密度脂蛋白膽固醇水平>160 mg/dl。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 采用SAS9.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對于連續(xù)變量，采用單因素方差分析法評價3組之間的差異，數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。對于離散變量，差異表示為計數(shù)和百分比，并使用卡方檢驗進(jìn)行分析。用Kaplan-Meier方法估計NODM的累積發(fā)病率，并用對數(shù)秩檢驗確定各組間的差異。為了調(diào)整任何潛在的混淆因素，使用了具有多項式傾向得分(MNPS)函數(shù)的Twang軟件包。當(dāng)在3組中進(jìn)行MNPS加權(quán)時，考慮以下潛在相關(guān)變量：年齡，性別，體重指數(shù)(BMI)，高血壓，血脂異常，基線實驗室檢查結(jié)果〔總膽固醇，三酰甘油，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，肌酸激酶同工酶(CK-MB)，隨機血糖和肌酐水平〕，出院后藥物治療〔β受體阻滯劑，血管緊張素輔酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)〕及血管造影和手術(shù)特征 (支架總長度，支架總數(shù)，支架直徑)。分析NODM的發(fā)生率，并在3組中加權(quán)估計傾向得分。Cox比例風(fēng)險模型用于確定NODM的潛在預(yù)后因素，并評估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀組與匹伐他汀組的風(fēng)險比(HR)。

2 結(jié) 果

基線臨床，實驗室和血管造影特征如表1所示。在總體人群中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀組在BMI、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)發(fā)生率、非STEMI發(fā)生率、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和CK-MB水平方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)，在出院后藥物治療中使用氯吡格雷(合資、國產(chǎn))、替格瑞洛、ACEI、ARB差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。然而，在MNPS過程后，使用Twang軟件校準(zhǔn)基線差異，3組男性比例、年齡、BMI、STEMI、高血壓比例、高脂血癥比例、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、CK-MB、血糖、肌酐水平、β服用受體阻滯劑比例、總支架長度、總支架數(shù)、支架直徑與表1一致；BMI、STEMI發(fā)生率、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、CK-MB差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。與阿托伐他汀和瑞舒伐他汀組相比，匹伐他汀組NODM發(fā)生率顯著降低(Log rankP=0.001)。NODM的3年累積發(fā)病率的Kaplan-Meier曲線如圖1所示。

表1 基線臨床特征和血管造影和手術(shù)特征

在MNPS加權(quán)后，進(jìn)行單變量Cox回歸分析以確定NODM的潛在預(yù)后因素。與接受匹伐他汀治療的患者相比，阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治療患者的NODM風(fēng)險更高。NODM的其他潛在風(fēng)險因素是較高的三酰甘油水平、較高的隨機血糖水平和β受體阻滯劑的使用(表2和圖2)。在校準(zhǔn)三酰甘油水平、隨機血糖水平和β受體阻滯劑使用后的多變量分析中，他汀類是NODM的獨立預(yù)后因素。接受阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治療的患者在多變量分析中NODM發(fā)生率較高(HR=2.615，95%CI:1.163～5.879，P=0.020 1；HR=3.906，95%CI：1.756～8.689，P=0.000 8)。在多變量分析中，三酰甘油和隨機血糖水平是NODM的獨立預(yù)后因素。

圖2 他汀類藥物的致DM作用

3 討 論

本研究結(jié)果表明相同的治療強度下，與阿托伐他汀和瑞舒伐他汀相比，匹伐他汀治療的老年AMI患者的NODM發(fā)生率較低。他汀類藥物可降低血清低密度脂蛋白膽固醇水平和心血管事件的風(fēng)險〔2〕，出于這個原因，在沒有禁忌證的情況下，建議在AMI患者中使用高強度他汀類藥物治療。然而，他汀類藥物與2型DM的發(fā)展有關(guān)，尤其在老年人群中〔6〕。Malhotra等〔7〕首次報道瑞舒伐他汀治療患者的NODM發(fā)生率較高。臨床試驗的薈萃分析顯示：與他汀類藥物治療相關(guān)的NODM風(fēng)險增加10%～12%〔5〕。

阿托伐他汀和辛伐他汀被認(rèn)為對血糖狀態(tài)有不利的影響，而普伐他汀和匹伐他汀對血糖控制具有中性或甚至有利的作用〔8〕。但考慮到先前研究中基線特征和隨訪期的差異，可能會對他汀類藥物的致DM作用的結(jié)論會有一定影響。匹伐他汀是在日本，韓國，中國和美國等東亞地區(qū)廣泛臨床使用〔9〕。研究顯示匹伐他汀可使低密度脂蛋白膽固醇降低29.1%～42.6%〔10〕。它還降低了糖尿病患者的三酰甘油和殘余脂蛋白膽固醇，并增加了高密度脂蛋白膽固醇水平。一項針對匹伐他汀和阿托伐他汀的多中心研究表明，匹伐他汀和阿托伐他汀在改善脂質(zhì)譜方面同樣有效〔11〕?；仡櫺匝芯勘砻?，與阿托伐他汀相比，匹伐他汀對不同血糖狀態(tài)參數(shù)無顯著影響〔12〕。與Sliz等〔13〕研究一致，隨機對照臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀與空腹血糖水平、HbA1c水平和NODM之間沒有顯著相關(guān)性，但短期隨訪是一個限制。

他汀類藥物對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用機制尚不完全清楚〔14〕；一些體外和體內(nèi)研究表明他汀類藥物可能通過增加胰島素抵抗或損害β細(xì)胞功能而增加血漿葡萄糖水平和NODM風(fēng)險〔15〕。匹伐他汀對血糖控制的有利作用的一種可能機制是血清脂聯(lián)素水平的增加，其被發(fā)現(xiàn)與內(nèi)臟肥胖和胰島素抗性呈負(fù)相關(guān)〔16〕，這些均可引起血糖的改變。

據(jù)目前數(shù)據(jù)還沒有關(guān)于他汀類藥物與NODM在AMI患者中的關(guān)聯(lián)的研究。一項針對臨床表現(xiàn)出心血管疾病(包括冠狀動脈疾病，腦血管疾病，外周動脈疾病或腹主動脈瘤)的非DM患者的研究表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的NODM風(fēng)險增加〔17〕。另一項回顧性分析調(diào)查研究他汀類藥物治療患者NODM風(fēng)險的研究顯示，與匹伐他汀相比，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀的NODM風(fēng)險增加〔18〕。在二級預(yù)防人群的亞組分析中，包括急性冠狀動脈綜合征，缺血性心臟病，冠狀動脈旁路移植術(shù)或血管成形術(shù)及腦血管事件的患者，觀察到類似的發(fā)現(xiàn)〔19〕。

綜上，本研究是首次評價他汀類藥物對老年AMI患者NODM發(fā)病率的影響，并比較不同強度他汀類藥物對DM發(fā)病率的影響。與中等強度的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治療AMI患者相比，匹伐他汀治療與NODM發(fā)生率較低相關(guān)。雖然需要對更大研究人群進(jìn)行前瞻性隨機試驗，以明確本研究的結(jié)果，但我們的研究結(jié)果將是匹伐他汀對AMI患者血糖控制有良好效果的支持性證據(jù)。