不同年齡中國患者接受碘克沙醇行PCI的主要不良心腦血管事件及對(duì)比劑所致急性腎損傷的差異研究

陳麗，王效增，趙威，趙昕，荊全民，韓雅玲

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110016

在世界范圍內(nèi)，心血管疾病是導(dǎo)致死亡的重要原因，其發(fā)病率約為30%，已成為危害人類健康的第一大殺手[1]。在中國，隨著人口老齡化的加速，心血管疾病的發(fā)病率逐年上升，但不同年齡段的發(fā)病率存在差異[2]，且逐漸呈年輕化的趨勢(shì)[3]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已經(jīng)成為冠心病的主要治療手段之一[4-5]。隨著介入數(shù)量的增加，對(duì)比劑用量明顯增多，一些不可避免的并發(fā)癥也隨之增加，對(duì)比劑所致急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)是PCI中少見且嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前，低滲造影劑的應(yīng)用被普遍認(rèn)為是其原因之一，隨著等滲造影劑的面世和廣泛應(yīng)用，可望改變這一局面。本研究為多中心前瞻性研究，旨在探討中國應(yīng)用碘克沙醇行PCI的主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)及CIAKI發(fā)生情況。目前觀察到的與PCI并發(fā)癥發(fā)生增加有關(guān)的因素包括年齡、性別、糖尿病、心率、血壓、慢性腎病、充血性心力衰竭、多支血管病變、造影劑的用量及PCI的適應(yīng)證。本文為其年齡亞組分析，有助于評(píng)價(jià)PCI在不同年齡中國患者中的受益及風(fēng)險(xiǎn)，以期為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為一項(xiàng)開放的、前瞻性、多中心、非干預(yù)性上市后研究(IMPERIAL研究，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-ONC-13003733)的子課題。本研究通過了北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批件文號(hào)為Approved NO.of ethic 2013-38。本研究目的是比較接受碘克沙醇行PCI的中國患者中各年齡亞組MACCE及CIAKI發(fā)生情況的差異。自2013年10月30日－2015年10月7日共納入來自30個(gè)中心的3042例擇期行冠脈支架置入術(shù)的患者，根據(jù)患者年齡分為A組(≤65歲)、B組(65～75歲)、C組(＞75歲)。其中，A組患者1748例，年齡(55.5±7.1)歲。B組患者828例，年齡(69.8±2.9)歲。C組患者466例，年齡(79.3±3.3)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②提供了簽名且注明日期的知情同意書；③接受碘克沙醇行PCI治療的阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)碘克沙醇有禁忌證的患者(如明顯的甲狀腺毒癥和對(duì)含碘對(duì)比劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史)；②遵照碘克沙醇說明書，不能停用二甲雙胍；③患者以往入選本研究；④存在晚期、嚴(yán)重的或危及生命的疾病、任何醫(yī)學(xué)和精神狀況，或參加研究會(huì)危害患者的管理，或其他原因經(jīng)研究者判斷患者不適合參加本研究。

1.2 手術(shù)方法 所有入選患者均行PCI治療。冠脈造影路徑由術(shù)者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇，送入導(dǎo)管分別經(jīng)左右冠狀動(dòng)脈造影，常規(guī)取左前斜30°、右前斜45°及頭腳軸狀位投影，造影結(jié)果由2～3名心血管專業(yè)醫(yī)師判斷，以各投照體位中病變的最大狹窄程度作為病變狹窄程度。將冠狀動(dòng)脈造影顯示管腔直徑狹窄≥50%的病變累及左主干、前降支、回旋支或右冠狀動(dòng)脈的支數(shù)作為冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)。根據(jù)該機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均行PCI術(shù)，記錄每例患者的PCI信息，包括PCI術(shù)前、術(shù)后的水化治療，手術(shù)時(shí)間，每例患者的靶血管數(shù)目，單支病變、多支病變的數(shù)目及百分比等。所有患者均給予碘克沙醇，由該機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)確定，但必須與產(chǎn)品特性總結(jié)中的批準(zhǔn)處方信息一致；記錄對(duì)比劑的用量及注射方式。此外，圍術(shù)期及出院后用藥種類及劑量也予以記錄及隨訪。

1.3 終點(diǎn)事件 主要終點(diǎn)事件：PCI后72 h內(nèi)發(fā)生的MACCE(靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡及非致死性心肌梗死)及CIAKI。次要終點(diǎn)事件：PCI后72 h～30 d發(fā)生的MACCE。CIAKI的定義：血清肌酐造影后48～72 h內(nèi)較造影前升高≥25%，以及絕對(duì)值升高≥0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)。

1.4 隨訪 所有患者均于出院時(shí)、術(shù)后30 d予以隨訪，由專人以門診、家訪、電話或信函方式對(duì)出院患者進(jìn)行隨訪，記錄靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡及非致死性心肌梗死等事件的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料的比較 3組患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、入院收縮壓、入院舒張壓，既往高血壓病史、血脂異常史、缺血性腦卒中史，既往應(yīng)用降壓藥、利尿劑、β受體阻滯劑、降脂藥、抗血小板藥及疾病分類比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 3042例擇期行PCI的各組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of general data in each group of 3042 patients receiving PCI therapy

2.2 3組患者圍術(shù)期情況比較 3組患者手術(shù)入路(橈動(dòng)脈、尺動(dòng)脈、股動(dòng)脈及肱動(dòng)脈入路)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)前行水化治療比例、術(shù)后行水化治療比例、術(shù)前/術(shù)后均行水化治療比例、水化總量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。靶血管數(shù)目、術(shù)前狹窄程度、藥物洗脫支架(DES)數(shù)目比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

2.3 3組患者術(shù)后用藥情況的比較 3組患者術(shù)后應(yīng)用利尿劑、調(diào)脂藥物比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而應(yīng)用降壓藥、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、抗血小板藥物、抗凝藥、其他藥物的比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

2.4 3組患者主要及次要終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較①主要終點(diǎn)事件(院內(nèi)MACCE)發(fā)生情況比較：3組靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡、非致死性心肌梗死比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；A、B、C組患者CIAKI的發(fā)生率分別為7.1%(121/1702)、7.8%(63/806)、10.7%(49/458)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)。②次要終點(diǎn)事件(術(shù)后72 h～30 d MACCE)發(fā)生情況比較：A、B、C組患者心源性死亡發(fā)生率分別為0、0.12%(1/828)、0.43%(2/466)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)；而靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、非致死性心肌梗死比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表4)。

表2 3042例擇期行PCI的各組患者圍術(shù)期情況比較Tab.2 Comparison of perioperative conditions in each group of 3042 patients receiving PCI therapy

表3 3042例擇期行PCI的各組患者術(shù)后用藥情況比較[例(%)]Tab.3 Comparison of postoperative medication in each group of 3042 patients receiving PCI therapy [n(%)]

表4 各組患者院內(nèi)及術(shù)后72 h～30 d的MACCE發(fā)生情況比較[例(%)]Tab.4 Comparison of MACCE incidence in each group of patients in hospital and 72 h-30 d after operation [n(%)]

3 討 論

冠心病是嚴(yán)重威脅人類健康的心血管疾病之一，在我國的發(fā)病率和死亡率逐年上升并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。中國在過去幾年中行PCI的患者數(shù)量明顯增多，每年增長14%～24%，至2018年已完成PCI的患者近70萬例。PCI隨著技術(shù)及治療方法的發(fā)展已取得明顯進(jìn)步，同時(shí)，作為介入檢查與治療關(guān)鍵的對(duì)比劑也得到了迅速發(fā)展。然而，介入相關(guān)的并發(fā)癥也在逐年增多，尤其在高危人群中。年齡是公認(rèn)的冠心病危險(xiǎn)因素。隨年齡增長，非糖尿病人群冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率逐步增高，而冠狀動(dòng)脈鈣化幾乎均發(fā)生在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，且鈣化程度與動(dòng)脈粥樣硬化程度有直接關(guān)系[6]。冠狀動(dòng)脈3支病變與年齡也明顯相關(guān)。因此，對(duì)于高危人群，選擇恰當(dāng)?shù)膶?duì)比劑，可有效預(yù)防PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究入組來自30個(gè)中心的3042例擇期行冠脈支架置入術(shù)的患者，根據(jù)年齡分為A組(≤65歲)、B組(65～75歲)和C組(＞75歲)，探討不同年齡段的中國患者應(yīng)用碘克沙醇行PCI的MACCE及CIAKI的差異。結(jié)果顯示，3組患者主要終點(diǎn)事件(院內(nèi)MACCE)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；3組患者次要終點(diǎn)事件(術(shù)后72 h～30 d MACCE)發(fā)生情況比較僅心源性死亡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)，而靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、非致死性心肌梗死比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示不同年齡段的患者應(yīng)用碘克沙醇行PCI術(shù)安全、可行、有效。此外，本研究結(jié)果還顯示，3組患者中出院后心源性死亡A組為0例，B組為1例(占0.12%)，C組為2例(占0.43%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)，提示出院后心源性死亡的發(fā)生率隨年齡增大有增高趨勢(shì)，考慮與隨著年齡的增長，患者常合并高血壓、糖尿病、腎功能減退，因疾病本身因素、體質(zhì)虛弱、免疫力下降，對(duì)藥物耐受性降低有關(guān)。因此，年齡是心源性死亡發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但是年齡又是不可控的，因此需要早期控制高血壓、糖尿病、高脂血癥，在行PCI時(shí)對(duì)高齡患者應(yīng)盡量控制對(duì)比劑的用量，老年及腎功能不全者應(yīng)用碘克沙醇行心血管造影前，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)預(yù)處理保護(hù)腎臟功能，以減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

CIAKI已成為院內(nèi)急性腎損傷第3位常見原因，其發(fā)病率占醫(yī)源性急性腎衰竭的10%[7]，主要與患者的年齡、造影前腎功能情況、對(duì)比劑種類、對(duì)比劑用量、手術(shù)創(chuàng)傷大小及基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)[8]。國內(nèi)研究表明，與非慢性腎病患者相比，碘克沙醇對(duì)行PCI的慢性腎病患者PCI后72 h的CIAKI發(fā)生率無明顯影響[9]。本研究結(jié)果顯示，A組中121例發(fā)生CIAKI(占7.1%)，B組中63例發(fā)生CIAKI(占7.8%)，C組中49例發(fā)生CIAKI(占10.7%)，3組不同年齡段患者CIAKI發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)，提示CIAKI發(fā)生率隨年齡增大有增高趨勢(shì)。此結(jié)果表明，盡管使用碘克沙醇這種等滲對(duì)比劑行心血管造影有優(yōu)勢(shì)，但是隨著年齡的增長，CIAKI發(fā)生率仍會(huì)增高，因此在臨床工作中應(yīng)該提早預(yù)防。水化治療是目前預(yù)防CIAKI的有效方法。本研究3組患者圍術(shù)期情況比較中，A組術(shù)前行水化治療者519例(29.7%)，B組為231例(27.9%)，C組為96例(20.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。3組患者中，A組術(shù)后水化者829例(47.4%)，B組為364(44.0%)，C組為163例(35.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，提示高齡患者術(shù)前、術(shù)后水化比例低，可能與CIAKI發(fā)生率高有關(guān)。

CIAKI的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，有研究認(rèn)為其是多種病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果[10]。CIAKI可能與以下幾方面因素有關(guān)：①對(duì)比劑可通過促炎性因子、氧自由基的表達(dá)等造成腎髓質(zhì)缺血，腎小管上皮嚴(yán)重低氧損傷[11]；②對(duì)比劑對(duì)腎小管上皮的直接毒性，包括空泡形成、線粒體功能改變甚至凋亡；③腎小管阻塞，對(duì)比劑可引起尿酸鹽重吸收增加，尿酸鹽沉積引起腎小管阻塞，或引起Tamm-Horsfall蛋白分泌及沉淀，導(dǎo)致腎小管阻塞，進(jìn)一步損傷腎小管[12]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)及腎髓質(zhì)缺血是CIAKI主要的發(fā)生機(jī)制[13]。

本研究存在一定的局限性：①A組(≤65歲)、B組(65～75歲)、C組(＞75歲)為年齡亞組分析，組間基線資料不完全匹配；②本研究中隨訪時(shí)間點(diǎn)僅為72 h及30 d，需要設(shè)計(jì)開展延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步觀察事件發(fā)生率的大樣本臨床研究。

志謝：感謝太原市中心醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心、山西省心血管病醫(yī)院、武漢亞洲心臟病醫(yī)院、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、唐山工人醫(yī)院、吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院、解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院、陸軍第82集團(tuán)軍醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心、長春市中心醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、鄭州市中心醫(yī)院、徐州礦物集團(tuán)總醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、秦皇島市第一醫(yī)院、玉林市第一人民醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院、吉林大學(xué)第二醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、江西省人民醫(yī)院、泉州市第一人民醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等29家中心積極參與本次研究。