UICC第8版肺癌淋巴結分期方案及淋巴結分期建議方案的驗證

王嘉，吳楠，呂超，楊躍

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胸外二科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100412

國際癌癥控制聯(lián)盟(UICC)及美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)于2018年1月發(fā)布了最新版的腫瘤、淋巴結、轉移(TNM)肺癌分期(第8版)[1-4]。制定第8版分期所依據的數(shù)據庫來源于1999－2010年診斷為肺癌的94 708例患者的信息。其中，分別有38 910例及31 426例非小細胞肺癌患者的信息可用于分析臨床及病理淋巴結分期狀況。在這一版分期中，盡管我國是世界上肺癌患者最多的國家，但只有790例患者的信息來自我國，甚至不到總病例數(shù)量的1/100[5-7]。

第8版分期未對第7版的N分期進行改動，但提出了對N分期的建議修改方案，并希望各國學者對該方案進行驗證，以為下一版分期的修改提供依據。該建議修改方案改變了第7版方案中僅根據轉移淋巴結的位置確定分期的模式，提出了根據轉移淋巴結的位置和數(shù)量、單站轉移或多站轉移以及是否存在跳躍轉移分為：N0、N1a(單個N1站淋巴結轉移)、N1b(多個N1站淋巴結轉移)、N2a1(沒有N1站淋巴結轉移的單個N2站淋巴結轉移)、N2a2(有N1站淋巴結轉移的單個N2站淋巴結轉移)及N2b(多個N2站淋巴結轉移)[7]。本研究通過單中心大樣本量的數(shù)據資料來驗證目前的N分期和UICC提出的N分期的建議修改方案是否能夠準確地反映中國肺癌患者的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2003年11月－2017年10月在北京腫瘤醫(yī)院胸二外科接受肺癌手術患者的資料。所有入組患者均接受了系統(tǒng)性淋巴結清掃術或系統(tǒng)性淋巴結活檢術。系統(tǒng)性淋巴結清掃是指包括至少6組淋巴結區(qū)域的整塊切除，其中至少3組來自肺內(葉、葉間或段)及肺門淋巴結，同時至少3組來自包括隆突下淋巴結在內的縱隔淋巴結。系統(tǒng)性淋巴結活檢是指包括至少6組淋巴結區(qū)域的采樣切除，其中至少3組來自肺內(葉、葉間或段)及肺門淋巴結，同時至少3組來自包括隆突下淋巴結在內的縱隔淋巴結。排除手術方式未達到本研究要求及資料不全的病例資料后，共納入3281例非小細胞肺癌患者的資料。

1.2 分析方法 患者術前常規(guī)行腦磁共振成像(MRI)、全身骨掃描以及腹部和鎖骨上超聲，仍需要行肺功能檢查及心臟評估，由于費用方面的考慮，常規(guī)不進行正電子發(fā)射斷層掃描-CT(PET-CT)檢查?；颊咝g后2年內，每3個月復查1次；術后2～5年，每6個月復查1次；手術5年后，每1年復查1次。復查項目包括胸部CT、腹部和鎖骨上超聲，以及肺部腫瘤標記物。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，對數(shù)秩檢驗用于評估亞組之間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 非小細胞肺癌患者的臨床特征 本組共包括1821例(55.5%)男性及1460例(44.5%)女性患者，年齡24～84(63.0±6.4)歲。肺癌類型：腺癌2653例(80.9%)，鱗狀細胞癌430例(13.1%)，腺鱗癌82例(2.5%)，大細胞癌61例(1.9%)，其他類型55例(1.7%)。手術方式：2417例(73.7%)行肺葉切除術，433例(13.2%)行肺段切除術，132例(4.0%)行聯(lián)合肺葉切除術，121(3.7%)例行全肺切除術，112例(3.4%)行楔形切除術，66例(2.0%)行開胸探查術。以上178例(5.4%)行楔形切除術及開胸探查術的患者均同期進行了系統(tǒng)淋巴結清掃術或系統(tǒng)淋巴結采樣術，滿足本研究的入組標準。1033例(31.5%)患者進行了圍術期治療，其中312例(9.5%)接受新輔助化療，322例(9.8%)接受新輔助靶向治療。術后病理為Ⅰb期及以上的患者中，814例(24.8%)及368例(11.2%)分別接受輔助化療或輔助靶向治療，另有467例(14.2%)患者接受了術后放療(表1)。

2.2 根據淋巴結轉移情況進行分組 根據第8版TNM分期中N分期的定義，本研究中有1855例(56.5%)患者無淋巴結受累(N0)；560例(17.1%)患者有同側支氣管和(或)同側肺門淋巴結及肺內淋巴結(N1)轉移；842例(25.7%)患者有患側縱隔和(或)鎖骨下淋巴結轉移(N2)；對側縱隔，對側肺門，同側或對側斜角肌或鎖骨上淋巴結轉移(N3)患者24例(0.7%，表2)。

表1 3281例患者的臨床資料(n=3281)Tab.1 Patients' demographics and characteristics (n=3281)

根據UICC建議修改方案進一步分析，有1855例(56.5%)患者無淋巴結受累(N0)；313例(9.5%)患者僅支氣管周圍或肺門單站淋巴結受累(N1a)；247例(7.5%)患者有多個N1站淋巴結受累(N1b)；245例患者(7.5%)為單站縱隔淋巴結受累而無N1組淋巴結轉移(N2a1)；296例(9.0%)患者為單站縱隔淋巴結受累同時伴有N1組淋巴結轉移(N2a2)；301例(9.2%)發(fā)生多站縱隔淋巴結受累(N2b)；24例患者(0.7%)發(fā)生了對側縱隔或鎖骨上淋巴結轉移(N3，表3)。

2.3 生存分析 按照第8版TNM分期中N分期定義，非小細胞肺癌患者的5年生存率分別為：N0期75.8%、N1期60.5%、N2期33.3%、N3期4.2%，各期生存曲線均隨著N分期的升高而降低(圖1)，相鄰的N分期之間差異均有統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 根據第8版N分期進行分組的生存分析結果Tab.2 Survival analysis of patients classified by UICC 8th edition TNM classification

表3 根據N分期建議修改方案進行分組的生存分析結果Tab.3 Survival analysis of patients classified by the proposed revision lymph node stage

圖1 根據UICC第8版肺癌TNM分期方案N分期分組后的患者生存曲線Fig.1 Survival curves of patients classified by the lymph node stage of UICC 8th edition TNM classification

根據UICC建議修改方案中N分期的定義進一步分析顯示，各亞組患者的5年生存率分別為：N0期75.8%、N1a期64.7%、N1b期55.7%、N2a1期47.2%、N2a2期38.6%、N2b期16.4%，N3期4.2%，除N1b及N2a1這兩個亞組以外，各組生存曲線均隨著N分期的升高而降低(圖2)；除N1b及N2a1這兩個亞組間以外，相鄰的兩個N分期亞組間差異均有統(tǒng)計學意義(表3)。

3 討 論

圖2 根據UICC第8版肺癌TNM分期N分期建議修改方案分期后的患者生存曲線Fig.2 Survival curves of patients classified by the proposed revision lymph node stage of UICC 8th edition TNM classification

肺癌是目前世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[8-9]，而一套準確的分期系統(tǒng)對于評估肺癌的預后及確定治療策略至關重要[10]。肺癌的分期系統(tǒng)大約每10年更新一次，目前最新版的肺癌分期是UICC及AJCC于2018年1月頒布的第8版分期系統(tǒng)[1-4]，而制定該版分期系統(tǒng)所采用的數(shù)據庫中僅有不到1%的臨床資料來自中國，因此，需要采用中國患者的資料去驗證該版分期是否適用于我國肺癌患者。第8版肺癌分期存在的另一個問題是其所采用的數(shù)據標準不統(tǒng)一。在制定N分期時所采用的38 910例有臨床分期數(shù)據的患者資料中，有23 012例患者資料來源于日本(占59.1%)；而在31 426例有病理分期數(shù)據的患者資料中，23 463例患者的資料來源于日本，其比例高達74.7%。但日本采用的是“Naruke-Japanese”淋巴結圖譜，而世界其他地區(qū)則使用的是美國胸科協(xié)會(MDATS)的“Mountain-Dresler”淋巴結圖譜，這兩種圖譜對隆突下淋巴結歸屬的分站是不同的：“Naruke-Japanese”淋巴結圖譜將隆突下淋巴結定義為第10站淋巴結，屬于N1組淋巴結；而“Mountain-Dresler”圖譜則把隆突下淋巴結定義為第7站，屬于N2組。這種淋巴結分站上的差異將影響整體的統(tǒng)計結果，但是在收集數(shù)據的時候卻未修正這個差異[7]，因此第8版分期系統(tǒng)需要更多外部數(shù)據的驗證，而本研究的數(shù)據均不包含在第8版分期所使用的數(shù)據庫里，可起到外部驗證的作用。

第8版UICC的TNM分期對第7版分期中的原發(fā)腫瘤(T)及轉移(M)這兩個因素都進行了較大幅度的修改，卻唯獨對淋巴結(N)這個因素沒有改動[5]，使肺癌成為唯一一種無論累及淋巴結的數(shù)量如何，淋巴結轉移均根據累及淋巴結的位置進行分期的腫瘤。而在其他器官腫瘤中，淋巴結分期或是根據累及淋巴結的位置或數(shù)量來確定(如胃腸道腫瘤、乳癌及腎癌)，或是根據受累淋巴結的數(shù)量及位置結合起來確定(如頭頸部腫瘤)；此外，雖然同屬于胸腔內惡性腫瘤，但食管癌的淋巴結分期僅基于受累的淋巴結數(shù)目確定的(N0，無淋巴結轉移；N1，1或2個淋巴結轉移；N2，3至6個淋巴結轉移；N3，7個或更多區(qū)域淋巴結轉移)。由于很難在手術前確定轉移淋巴結的具體個數(shù)，例如，應用無創(chuàng)檢查手段，即使不考慮費用因素，采用PET-CT進行檢查也很難對轉移淋巴結個數(shù)進行精確計數(shù)；而有創(chuàng)檢查中也只有用縱隔鏡對各組淋巴結進行徹底清掃才能達到淋巴結精確計數(shù)的目的[11-12]。因此對于臨床分期來講，現(xiàn)行的肺癌淋巴結分期比基于受累淋巴結數(shù)量的分期方法更簡單實用。然而，僅僅基于淋巴結轉移位置的分期方式的最大弊端在于無法反映出區(qū)域淋巴結的腫瘤負荷，舉例來說，只有一個第7組淋巴結中某一個淋巴結受累的病例，和第2、3、4、7、9、10、11、12多組淋巴結廣泛受累的病例都屬于N2期。有研究者比較了淋巴結轉移位置及淋巴結轉移數(shù)目這兩種分類方法，得出的結論是淋巴結轉移數(shù)目是比淋巴結轉移位置更重要的預后決定因素[13-16]。從筆者的臨床經驗看，這兩者的治療方法及預后的確相差很遠。因此，筆者認為，對于術后病理分期可以根據累及淋巴結的位置及數(shù)量來聯(lián)合確定，但對于臨床分期，仍然沿用單純依靠淋巴結轉移位置的方法可以在保證基本準確的基礎上大大提高臨床工作效率。

大量研究表明，第7版TNM分期中的N分期標準能夠很好地將不同分期患者的預后做出明顯區(qū)分，可以很好地指導臨床實踐，故UICC第8版TNM分期依然沿用了第7版TNM分期中的N分期標準。本研究結果也表明，根據當前的N分期，各組患者的5年生存率之間差異有統(tǒng)計學意義。N0、N1、N2和N3期患者的5年生存率分別為75.8%、60.5%、33.3%、4.2%，每相鄰的兩分期間的生存率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。如前所述，現(xiàn)行的N分期僅僅是根據累及淋巴結的位置進行分期，無法精確地反映出區(qū)域淋巴結的腫瘤負荷。而UICC建議修改方案則是一種根據累及淋巴結的位置及數(shù)量來聯(lián)合確定分期的方法，如果按照該建議修改方案對本研究中的數(shù)據進一步分期，本組患者的5年生存率及生存曲線除N1b和N2a1這兩個亞組以外，均隨著N分期的升高而降低；除N1b和N2a1這兩個亞組間以外，每相鄰的兩個N分期亞組間的差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。有研究表明，單個淋巴結站有N2轉移的患者(N2a)的生存率與在多站有N1轉移的患者(N1b)相似，而存在跳躍性轉移的N2期患者(N2+，N1-)的預后較無跳躍性轉移的N2期患者(N2+，N1+)要好[17-21]，本研究結果也證實了這一觀點。因此，筆者建議將N1b和N2a1兩個亞組合并，新的術后N分期分為以下6個亞組：N0、N1a、N1b+N2a1、N2a2、N2b及N3。

有研究證實，手術中淋巴結清掃不完全會嚴重影響淋巴結分期的準確性[22]，因此，為了下一版淋巴結分期所依據的臨床資料能夠更加準確，筆者建議各個醫(yī)學中心所提交的淋巴結病理數(shù)據應嚴格按照TNM分期提出的淋巴結采集標準，即手術中至少需要去除6個淋巴結，其中至少包括3個N1站淋巴結及3個N2站淋巴結[23]。

本研究結果表明，UICC第8版肺癌TNM分期系統(tǒng)中的N分期及N分期的建議修改方案對中國肺癌患者均有良好的預測作用，而N分期的建議修改方案能夠更準確地反映出各亞組淋巴結的腫瘤負荷，因此，可將建議修改方案中N1b及N2a1兩個亞組合并，分為以下6個亞組：N0、N1a、N1b+N2a1、N2a2、N2b及N3，以此作為下一版TNM分期中的N分期方案。