聯(lián)合Nomogram模型預(yù)測卵巢囊腺瘤分類的價值

潘淑淑 沈起鈞 阮玫 單嫣娜 胡廣柱 龐佩佩

卵巢囊腺瘤是最常見的良性上皮性腫瘤，其中漿液性囊腺瘤占70%，黏液性囊腺瘤占25%，而子宮內(nèi)膜樣和透明細(xì)胞囊腺瘤極為罕見[1-2]。漿液性囊腺瘤在KRAS及BRAF基因中沒有突變，其惡變率極低，因此，無臨床癥狀的患者，建議隨訪而不進(jìn)行有創(chuàng)操作[1，3]。黏液性囊腺瘤中高達(dá)58%病例存在KRAS基因突變，易發(fā)展為多種組織學(xué)類型的交界性和惡性腫瘤，因此需積極干預(yù)[4-5]。如果能在術(shù)前預(yù)測囊腺瘤的分類，將有助于患者的治療及預(yù)后判斷。

增強CT檢查作為診斷卵巢腫瘤及評估預(yù)后常用的影像學(xué)檢查手段，并不能為診斷提供定量的客觀依據(jù)。影像醫(yī)師主要依據(jù)腫瘤分隔、囊腔數(shù)、囊液成分等影像特征對漿液性及黏液性囊腺瘤進(jìn)行主觀診斷鑒別。影像組學(xué)分析能夠客觀量化人眼無法觀察到的腫瘤影像表型的異質(zhì)性及灰度強度位置關(guān)系等內(nèi)部微觀改變，避免了主觀經(jīng)驗和專業(yè)水平等的影響[6-8]。但目前涉及卵巢囊腺瘤的影像組學(xué)研究較少，本文通過對卵巢囊腺瘤增強CT影像組學(xué)的研究，旨在尋找客觀量化判斷其分類的新參數(shù)，建立影像組學(xué)與影像特征聯(lián)合的Nomogram模型、探討其診斷價值。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2016年6月至2018年12月在本院經(jīng)手術(shù)病理學(xué)檢查確診的卵巢囊腺瘤患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在本院行手術(shù)切除治療；（2）手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查證實；（3）手術(shù)前行CT增強掃描；（4）CT 檢查前未行放、化療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）掃描區(qū)域存在偽影，并影響病灶顯示；（2）掃描范圍未能將病灶完全包括。共收集患者91例，出現(xiàn)偽影或病灶掃描不全8例，最終入選83例。其中漿液性囊腺瘤44例，黏液性囊腺瘤39例。

1.2 檢查方法 患者腹盆腔CT檢查采用16排CT機（美國GE公司，型號Optima 540）平靜狀態(tài)下屏氣時采集圖像，從肘前靜脈注射非離子型碘對比劑（商品名：優(yōu)維顯，320mg I/ml），注射流率 3ml/s，平掃后約 80s獲得靜脈期增強圖像。掃描參數(shù)：管電壓120kV，管電流220～400mA，螺距 0.99：1；矩陣 512×512，準(zhǔn)直 1.25mm。掃描范圍：恥骨聯(lián)合下緣向上至髂前上棘水平（如病灶較大，向上掃描包括病灶全部），常規(guī)掃描層厚和層間距均為5mm。

1.3 圖像處理 在醫(yī)院影像歸檔和通信系統(tǒng)工作站中記錄病灶的大小、囊腔數(shù)（囊的定義：薄壁分隔完整的視為1個囊）；并將所有患者的增強CT圖像以醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信（digital imaging and communications in medicine，DICOM）格式導(dǎo)出，由2位影像醫(yī)師（1位工作4年的住院醫(yī)師，1位工作14年的副主任醫(yī)師）使用ITK-SNAP（版本 3.6）軟件分別對病灶增強圖像進(jìn)行感興趣區(qū)（region of interest，ROI）勾畫。為排除病灶邊緣引起的假異質(zhì)性，ROI的設(shè)置基于像素點沿病灶內(nèi)緣手工逐層勾勒整個腫瘤，最終在軟件上得出三維的腫瘤區(qū)域。

1.4 影像組學(xué)參數(shù)提取 根據(jù)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC），分析結(jié)果，選取高年資醫(yī)師勾勒的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將勾畫完成的圖像分別導(dǎo)入美國GE公司Analysis Kit（AK）軟件提取病灶紋理特征，通過分層抽樣隨機將漿液性囊腺瘤與黏液性囊腺瘤分為訓(xùn)練集58例（70%）及測試集25例（30%）。將訓(xùn)練集數(shù)據(jù)獲取的影像組學(xué)參數(shù)，經(jīng)過數(shù)據(jù)降維（方差分析、秩和檢驗、多元邏輯回歸分析、去除相關(guān)系數(shù)＞0.9及LASSO算法），得到有統(tǒng)計學(xué)意義的影像組學(xué)參數(shù)，經(jīng)多元邏輯回歸建模得到影像分?jǐn)?shù)Radscore，基于Radscore及病灶囊腔數(shù)聯(lián)合繪制Nomogram。即本研究流程可分為4個部分：圖像獲取、ROI分割、特征提取和組學(xué)模型構(gòu)建，見圖1。

圖1 本研究流程圖

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件和R語言統(tǒng)計建模軟件（版本3.3.2）。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗。觀察者組間一致性分析采用ICC分析，ICC值0.75～1視為良好，ICC值 0.4～0.75視為合理，ICC值0～0.4視為差。采用ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度評估分類效能，分別對影像組學(xué)特征和Nomogram模型進(jìn)行ROC分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 漿液性囊腺瘤患者與黏液性囊腺瘤患者臨床及影像特征比較 漿液性囊腺瘤患者與黏液性囊腺瘤患者年齡、左右卵巢發(fā)生的部位、CA125水平、病灶最大徑比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而黏液性囊腺瘤患者影像特征囊腔數(shù)多于漿液性囊腺瘤患者，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 觀察者組間一致性分析結(jié)果 觀察者組間一致性分析ICC值0.86～0.97，表明組間影像組學(xué)參數(shù)提取一致性良好，根據(jù)組間ICC結(jié)果，本研究選取高年資醫(yī)師勾勒的ROI進(jìn)行影像組學(xué)分析，見表2。

2.3 影像組學(xué)參數(shù)的構(gòu)建和測試 AK軟件共提取396個影像組學(xué)參數(shù)，經(jīng)數(shù)據(jù)降維處理后得到5個具有統(tǒng)計學(xué)意義的影像組學(xué)參數(shù)，見表 3，分別為：CSAD，o1、Ca90，o7、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、LISAE。通過基于訓(xùn)練集的多元邏輯回歸分析，對各自加權(quán)系數(shù)的線性組合計算得到Radscore。Radscore=－0.009－0.864×CSAD，o1＋1.417×Ca90，o7－2.259×LRHGLEa0，o7＋0.1×LRHGLEa90，o7＋0.799× LISAE。

根據(jù)AUC得到各個影像組學(xué)參數(shù)的診斷效能，依次為：Radscore、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、Ca90，o7、LISAE、CSAD，o1。Radscore在訓(xùn)練集和測試集鑒別漿液性與黏液性囊腺瘤病變的診斷效能均高于單一影像組學(xué)參數(shù)，見表4。

表1 漿液性囊腺瘤患者與黏液性囊腺瘤患者臨床及影像特征比較

表2 影像組學(xué)參數(shù)的一致性分析

表3 各影像組學(xué)參數(shù)在訓(xùn)練集與測試集的比較

表4 各影像組學(xué)參數(shù)在訓(xùn)練集與測試集的診斷效能

2.4 訓(xùn)練集、測試集的診斷效能 聯(lián)合訓(xùn)練集的病灶囊腔數(shù)、Radscore構(gòu)建Nomogram模型，該模型在訓(xùn)練集的 AUC、靈敏度、特異度分別為 0.94、0.91、0.85；在測試集得到 AUC、靈敏度、特異度為 0.85、0.90、0.80，見圖2。

圖2 聯(lián)合Nomogram及模型測試（a：結(jié)合Radscore和囊腔數(shù)構(gòu)建的聯(lián)合Nomogram；b：聯(lián)合構(gòu)建模型在訓(xùn)練集的ROC曲線；c：聯(lián)合構(gòu)建模型在測試集的ROC曲線）

3 討論

本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果相符[9-11]，影像組學(xué)能有效量化腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，構(gòu)建的聯(lián)合Nomogram模型能夠應(yīng)用于卵巢漿液性與黏液性囊腺瘤的分類評估。既往研究總結(jié)了漿液性囊腺瘤的典型影像特征：寡囊，薄壁囊腫，充滿單純液體[3]。黏液性囊腺瘤影像表現(xiàn)為多囊，大小不等，包含粘稠的黏液性物質(zhì)[2，4]。目前，漿液性和黏液性囊腺瘤的影像診斷主要基于寡囊/多囊這一特征，但是目前尚無文獻(xiàn)定義囊腔數(shù)，臨床診斷主要取決于影像醫(yī)師的主觀判斷。在本研究中，2位影像醫(yī)師統(tǒng)計了囊腔數(shù)，并發(fā)現(xiàn)兩者存在統(tǒng)計學(xué)差異，可以更客觀地對兩者量化識別。此外，影像組學(xué)可用于腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的分析，但不能評估病變寡囊/多囊的影像特征。因此，囊腔數(shù)與影像組學(xué)的結(jié)合可以更好地互補。

本研究分析得到的5個影像組學(xué)參數(shù)，分別為CSAD，o1、Ca90，o7、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、LISAE。CSAD，o1及 Ca90，o7均屬于灰度共生矩陣特征，CSAD，o1是同一組內(nèi)圖像灰度相似度的量化指標(biāo)[13]；Ca90，o7是相鄰像素中灰度的相似性指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn) CSAD，o1值越大，Ca90，o7值越小，病灶的異質(zhì)性越好，即 CSAD，o1值與病灶異質(zhì)性呈正相關(guān)，Ca90，o7值與病灶異質(zhì)性呈負(fù)相關(guān)。LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7屬于灰度游程長度矩陣特征，是圖像紋理光滑程度的量化指標(biāo)[14]，本研究發(fā)現(xiàn) LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7值越小，病灶的異質(zhì)性越好，提示兩者與病灶的異質(zhì)性呈負(fù)相關(guān)。LISAE屬于灰度區(qū)域大小矩陣特征，是圖像紋理均勻度的量化指標(biāo)[15]，本研究發(fā)現(xiàn)LISAE越大，病灶的異質(zhì)性越好，提示該特征與病灶的異質(zhì)性呈正相關(guān)。通過多元邏輯回歸分析，對各自加權(quán)系數(shù)的線性組合計算得到Radscore。本研究結(jié)果顯示黏液性囊腺瘤的Radscore值明顯高于漿液性囊腺瘤，提示黏液性囊腺瘤內(nèi)部中央瘢痕樣結(jié)構(gòu)、分隔、豐富血管使其腫瘤異質(zhì)性更明顯，且Radscore在訓(xùn)練集和測試集的AUC診斷效能均高于單一影像組學(xué)參數(shù)。

本研究將Radscore與囊腔數(shù)聯(lián)合構(gòu)建Nomogram模型，使復(fù)雜的統(tǒng)計模型簡化為精簡圖像。聯(lián)合Nomogram的分析可以用來探索漿液性和黏液性囊腺瘤內(nèi)部異質(zhì)性與影像組學(xué)特征的潛在關(guān)聯(lián)，并且提高了模型的預(yù)測準(zhǔn)確性。本研究Nomogram模型經(jīng)ROC分析訓(xùn)練集與測試集的AUC分別為0.94、0.85，能夠?qū)β殉材蚁倭龇诸愖龀鲇行ьA(yù)測。

本研究中2位影像醫(yī)師雖然工作時間和經(jīng)驗差距很大，但手工提取ROI的影像組學(xué)結(jié)果一致性滿意，說明影像組學(xué)分析受主觀經(jīng)驗干擾少，即使是低年資的醫(yī)師也可以準(zhǔn)確勾勒病灶邊緣，從而保證了影像組學(xué)的再現(xiàn)性及模型構(gòu)建的可靠性。一致性分析提示LRHGLEa0，o7與LRHGLEa90，o7具有較高的信度，兩者均屬于灰度游程長度矩陣特征，分析原因是灰度游程長度矩陣特征對噪聲的影響較小，且不易受采集參數(shù)因素的影響[16-17]。

當(dāng)然，本研究存在不足之處。（1）樣本量偏小，并存在一定選擇偏倚，可能會影響統(tǒng)計學(xué)效能。（2）因囊腺瘤形態(tài)不規(guī)則，本研究采用的手動分割方法在勾畫病灶邊界時無法完全避免容積效應(yīng)的干擾。（3）本研究是基于回顧性的數(shù)據(jù)研究，需進(jìn)一步的前瞻性研究驗證這個方法是否適用。

綜上所述，增強CT影像組學(xué)參數(shù)能夠有效量化腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，構(gòu)建的聯(lián)合Nomogram模型可作為預(yù)測卵巢囊腺瘤分類的定量影像標(biāo)志物，為患者個性化治療方案的選擇提供幫助。