藥物難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥術(shù)后再次手術(shù)的定位診斷及療效探討

朱磊 程楓 朱稀 周斌 彭旭陽(yáng) 徐永宏 吳勇 忻瑩

慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的病理生理改變主要是由高磷酸鹽血癥與維生素D缺乏和抵抗引起[1]。盡管大部分患者的SHPT可由內(nèi)科藥物治療控制，但仍有部分患者進(jìn)展為藥物難治性SHPT。當(dāng)藥物治療失敗時(shí)，需要外科手術(shù)來(lái)干預(yù)。甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)于藥物難治性SHPT的治療作用已在國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)中明確[2]。甲狀旁腺切除術(shù)有3種術(shù)式：甲狀旁腺全切除術(shù)、甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)以及甲狀旁腺次全切除術(shù)[2]。雖然短期療效都較確切，但長(zhǎng)期來(lái)看這3種術(shù)式均存在術(shù)后SHPT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)回顧13例藥物難治性SHPT術(shù)后再次手術(shù)患者的臨床資料，與同行分享其定位診斷經(jīng)驗(yàn)并探討再次手術(shù)治療的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2010年8月至2018年8月麗水市中心醫(yī)院與麗水市人民醫(yī)院收治的藥物難治性SHPT術(shù)后再次手術(shù)的患者13例（麗水市中心醫(yī)院10例，麗水市人民醫(yī)院3例），其中男5例，女8例；年齡27～56（47.31±8.25）歲。首次手術(shù)為甲狀旁腺次全切除術(shù)6例，甲狀旁腺全切除術(shù)1例，甲狀旁腺全切除+前臂移植術(shù)5例，甲狀旁腺全切除+胸鎖乳突肌移植術(shù)1例。首次術(shù)后，患者表現(xiàn)為持續(xù)性SHPT 5例，復(fù)發(fā)性SHPT 8例。持續(xù)性SHPT指SHPT患者血全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH） 在術(shù)后復(fù)查即＞300pg/ml；復(fù)發(fā)性SHPT指SHPT患者首次手術(shù)成功后6個(gè)月內(nèi)iPHT＜300pg/ml，而6個(gè)月之后iPTH重新逐漸升高，并＞300pg/ml，而且伴隨相應(yīng)的臨床癥狀[3]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 再次手術(shù)指征[2]SHPT患者首次術(shù)后再次手術(shù)需符合以下指征：（1）血iPTH＞800pg/ml（若移植物位于前臂，則移植側(cè)血iPTH大于未移植側(cè)2倍以上）；（2）藥物治療無(wú)效的高鈣或高磷血癥；（3）B超提示有增生旁腺，直徑＞0.5cm，且血流豐富，或有其他影像學(xué)證據(jù)；（4）內(nèi)科藥物治療抵抗；（5）存在至少以上2種情況并合并至少以下1種情況：有骨骼疼痛、影像學(xué)上存在骨骼畸形、難以糾正的貧血、皮膚瘙癢等癥狀。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 患者術(shù)前低磷飲食、活性維生素D沖擊治療、控制血壓、重組人紅細(xì)胞生成素等常規(guī)治療?；颊吒黝愅肝鲋委煹臅r(shí)機(jī)：腹膜透析為手術(shù)當(dāng)天術(shù)前，透析1次；血液透析為術(shù)前1d，無(wú)肝素透析1次。術(shù)前常規(guī)iPTH、血生化檢查，常規(guī)完善心、肺功能的評(píng)估：包括胸部X線（或胸部CT）、心臟超聲、心電圖、肺部功能等檢查。術(shù)前常規(guī)行甲狀旁腺超聲檢查、99m锝-甲氧基異丁基異腈顯像（99mTc-MIBI）、頸部CT增強(qiáng)掃描（必要時(shí)增加胸部CT增強(qiáng)掃描）等影像學(xué)檢查。

1.2.3 手術(shù)方法 持續(xù)/復(fù)發(fā)的異位甲狀旁腺位于頸部或上縱隔的患者行全身麻醉，經(jīng)原頸部切口進(jìn)入，術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)以探查并保護(hù)喉返神經(jīng)及喉上神經(jīng)，全面探查甲狀旁腺，完整切除殘余甲狀旁腺及可疑甲狀旁腺組織。若甲狀旁腺位于甲狀腺腺體內(nèi)則行單側(cè)甲狀腺切除并解剖明確有甲狀旁腺。若復(fù)發(fā)移植物位于胸鎖乳突肌處則切除移植物以及粘連的部分胸鎖乳突肌。若甲狀旁腺異位于上縱隔，則行上縱隔探查，并且根據(jù)手術(shù)前的定位切除增生旁腺。在頸部行探查手術(shù)的患者均需行雙側(cè)中央?yún)^(qū)探查以及胸腺舌葉切除。復(fù)發(fā)的甲狀旁腺位于前臂的患者行臂叢麻醉，根據(jù)術(shù)前定位，切除前臂增生的甲狀旁腺以及周圍粘連的部分肌肉組織。所有切除組織作術(shù)中冷凍病理學(xué)檢查。

1.2.4 手術(shù)后處理 手術(shù)后需嚴(yán)密觀察患者生命體征，關(guān)注是否存在術(shù)后出血、呼吸困難、手足麻木、抽搐、聲音嘶啞、飲水嗆咳等并發(fā)癥?；颊咝g(shù)后常規(guī)靜脈補(bǔ)鈣并使用高鈣透析液，監(jiān)測(cè)血鈣，根據(jù)血鈣的情況酌情給予葡萄糖酸鈣針（10ml：1g）10～20ml，2～3 次/d。患者術(shù)后第2天開始口服補(bǔ)鈣，包括普通鈣劑（碳酸鈣）1～2g，2～3次/d；活性維生素D3（骨化三醇）0.5～1μg，2次/d。第4天起逐日漸減靜脈使用鈣劑劑量直至停用。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并記錄患者的一般狀況；術(shù)前、術(shù)后1d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月這6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的主要生化指標(biāo)變化，包括血iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、血鈣磷乘積等；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及臨床癥狀的改善情況。評(píng)價(jià)手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)后即刻復(fù)查血iPTH＞136pg/ml（參考值上限的2倍）視為手術(shù)成功，術(shù)后即刻復(fù)查血iPTH＞300pg/ml視為手術(shù)失敗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，不同時(shí)間點(diǎn)生化指標(biāo)水平比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)定位診斷情況分析 患者術(shù)前常規(guī)行影像學(xué)檢查，甲狀旁腺超聲檢查對(duì)再次手術(shù)患者的甲狀旁腺檢出率為69.2%（9/13），典型超聲影像表現(xiàn)見圖1；99mTc-MIBI雙時(shí)顯像對(duì)再次手術(shù)患者的甲狀旁腺檢出率為84.6%（11/13），典型99mTc-MIBI表現(xiàn)見圖 2；CT 增強(qiáng)掃描對(duì)在手術(shù)患者的甲狀旁腺檢出率為61.5%（8/13），典型CT影像表現(xiàn)見圖3。結(jié)合這3種檢查手段可完全檢出，見表1。

2.2 手術(shù)情況分析 13例患者再次手術(shù)均成功，手術(shù)切除的甲狀旁腺以及復(fù)發(fā)的移植物與術(shù)前各項(xiàng)影像學(xué)檢查定位情況相符。13例患者間隔10～72（40.85±18.62）個(gè)月再次手術(shù)，切除所有甲狀旁腺后共檢出23顆，其中頸部原位的9顆，頸部異位的4顆，前臂的10顆；頸部異位的旁腺分別位于甲狀腺腺體內(nèi)（1顆）、前上縱隔內(nèi)（1顆）以及胸腺內(nèi)（2顆）。甲狀旁腺次全切除原位遺留復(fù)發(fā)的6例，其中2例另有異位旁腺增生；甲狀腺全切除術(shù)后胸腺內(nèi)腺體復(fù)發(fā)的1例；全切除+前臂移植術(shù)后上縱隔復(fù)發(fā)的1例；這些病例的病理學(xué)檢查提示為彌漫性增生。另有全切除+前臂移植的移植物復(fù)發(fā)位于前臂的4例；全切除+胸鎖乳突肌移植的移植物復(fù)發(fā)于胸鎖乳突肌的1例，這些病例的病理學(xué)檢查提示為結(jié)節(jié)性增生。本組患者無(wú)術(shù)后出血、低鈣抽搐等術(shù)后并發(fā)癥，暫時(shí)性聲音嘶啞3例，甲狀腺功能減退1例；隨訪6個(gè)月期間無(wú)復(fù)發(fā)。手術(shù)治療對(duì)包括瘙癢、骨骼疼痛等臨床癥狀改善效果顯著，見表2。

圖1 典型超聲影像表現(xiàn)（箭頭示異位甲狀旁腺位于甲狀腺內(nèi)）

圖3 典型增強(qiáng)CT影像表現(xiàn)（箭頭示異位甲狀旁腺位于上縱隔內(nèi)）

表1 13例藥物難治性繼發(fā)性SHPT再次手術(shù)患者定位診斷情況

表2 13例藥物難治性繼發(fā)性SHPT再手術(shù)患者手術(shù)情況

2.3 患者手術(shù)前后血iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、血鈣磷乘積比較 相較于術(shù)前，術(shù)后患者血iPTH明顯降低（均P＜0.05），血iPTH在術(shù)后6個(gè)月時(shí)仍穩(wěn)定在100 pg·ml-1左右，無(wú)復(fù)發(fā)?；颊咝g(shù)后血鈣、血磷、血鈣磷乘積總體呈先下降再小幅微升的趨勢(shì)，對(duì)比術(shù)前結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。患者堿性磷酸酶術(shù)后對(duì)比術(shù)前的指標(biāo)呈下降趨勢(shì)（P＜0.05），見表3。

3 討論

終末期慢性腎臟病患者由于腎臟鈣三醇的產(chǎn)生逐漸減少，并發(fā)生相關(guān)的鈣磷代謝改變，導(dǎo)致了甲狀旁腺增生、甲狀旁腺旁腺素異常分泌[4]，這其中也包括了異位的甲狀旁腺。即使在甲狀旁腺切除術(shù)后，這種鈣磷代謝的改變?nèi)匀淮嬖?，并可能影響第一次手術(shù)沒有發(fā)現(xiàn)的異位旁腺、次全切除術(shù)后有意遺留的殘余甲狀旁腺、手術(shù)切除旁腺時(shí)意外破損導(dǎo)致“贅生”播種的腺體碎片[5]、自體移植的旁腺等仍然存在于人體內(nèi)的旁腺組織。這些旁腺組織都可能導(dǎo)致持續(xù)性或復(fù)發(fā)性SHPT。在持續(xù)性SHPT的疾病進(jìn)程中，殘余組織廣泛分泌；而在復(fù)發(fā)性SHPT的疾病進(jìn)程中，殘余組織進(jìn)行性增生或腺瘤變性。殘留的腺體組織越多，這個(gè)進(jìn)程就越短[5]。

導(dǎo)致甲狀旁腺切除術(shù)失敗的原因通常與術(shù)前對(duì)腺體的定位診斷有關(guān)。人體一般在頸部存在4個(gè)甲狀旁腺，但常存在著變異的情況。這是因?yàn)樵谂咛グl(fā)育過(guò)程中甲狀旁腺由第三、第四咽囊向外遷移分離，但是在多種因素的干擾下可能導(dǎo)致遷移異位，從舌下到下頸部甚至縱隔都可能是異位發(fā)生的位置[6-7]，這種情況尤其以下位旁腺多見。如果術(shù)前定位不準(zhǔn)確往往容易導(dǎo)致手術(shù)旁腺的殘留。

目前，甲狀旁腺的定位診斷影像學(xué)檢查包括彩色多普勒超聲、99mTc-MIBI、頸胸部CT增強(qiáng)掃描或MR掃描等，其靈敏度和準(zhǔn)確度各有優(yōu)缺點(diǎn)。超聲檢查是主要的定位手段，因?yàn)樗鄬?duì)無(wú)創(chuàng)且價(jià)廉，可重復(fù)性好。但是超聲在被骨骼遮擋的區(qū)域就難以進(jìn)行定位診斷，比如胸腺內(nèi)、上縱隔等區(qū)域。對(duì)部分增生不明顯的移植物定位診斷情況也較困難，而且超聲檢查還受儀器及超聲醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等因素的影響。文獻(xiàn)報(bào)道在首次甲狀旁腺手術(shù)中超聲定位準(zhǔn)確率達(dá)81.82%～98.59%[8-9]，但在再次手術(shù)中的定位準(zhǔn)確率僅有52%[10]，這可能是由于再次手術(shù)的甲狀旁腺相對(duì)初次手術(shù)大多為異位，超聲檢查準(zhǔn)確性受影響。本研究結(jié)果顯示超聲定位準(zhǔn)確率為69.2%，較文獻(xiàn)報(bào)道稍高。99mTc-MIBI在首次手術(shù)中的定位準(zhǔn)確率僅為50.7%～62.34%[8-9]，這可能是因?yàn)槭状问中g(shù)大部分甲狀旁腺均在甲狀腺周圍，受甲狀腺顯像的影響導(dǎo)致定位準(zhǔn)確率不高。有學(xué)者報(bào)道在再次手術(shù)中99mTc-MIBI的準(zhǔn)確率為85%[10]，與本研究的84.6%相近。少有文獻(xiàn)評(píng)價(jià)再次手術(shù)中CT增強(qiáng)掃描的定位診斷作用，這可能是因?yàn)槔^發(fā)性甲狀旁腺手術(shù)存在多個(gè)部位的移植情況，CT增強(qiáng)掃描大部分用于頸部原位或縱隔異位的甲狀旁腺的排除。本研究結(jié)果顯示CT增強(qiáng)掃描的檢出率為61.5%，但是前臂移植的患者未進(jìn)行前臂的CT檢查，因此這個(gè)檢出率是低于實(shí)際情況的。Li等[8]報(bào)道術(shù)前B超、99mTc-MIBI、CT等檢查手段結(jié)合的情況下對(duì)定位的準(zhǔn)確率可達(dá)100%。因此，筆者提倡多種影像學(xué)檢查聯(lián)合應(yīng)用提高以術(shù)前的準(zhǔn)確定位診斷，特別是對(duì)異位旁腺存在的定位更是一個(gè)關(guān)鍵的步驟，可以盡可能減少術(shù)后再次復(fù)發(fā)[11]，提高手術(shù)的成功率。

表3 患者手術(shù)前后血iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、血鈣磷乘積比較

另外，對(duì)比3種繼發(fā)性SHPT的手術(shù)方式的選擇目前仍有爭(zhēng)議。Hou等[12]的Meta分析顯示，甲狀旁腺次全切除術(shù)后持續(xù)或復(fù)發(fā)SHPT的可能性最高，甲狀旁腺全切除術(shù)可能性最低，而甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)的復(fù)發(fā)可能與前臂移植物過(guò)多有關(guān)。本組患者復(fù)發(fā)的原因多是甲狀旁腺次全切除術(shù)后殘余腺體的復(fù)發(fā)。因此選擇更為合適的手術(shù)及移植方案也是減少?gòu)?fù)發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

嚴(yán)重且未經(jīng)治療的SHPT可能會(huì)導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如鈣化反應(yīng)、骨髓纖維化、心血管疾病等[13-14]。對(duì)藥物難治性SHPT而言唯一有效的治療方法是外科手術(shù)。侯愛珍等[15]研究表明SHPT的手術(shù)治療可迅速降低血iPTH水平，并緩解瘙癢、骨痛等癥狀，也對(duì)貧血和營(yíng)養(yǎng)狀況的改善有幫助。因此對(duì)于SHPT術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性或復(fù)發(fā)性SHPT也需要通過(guò)手術(shù)來(lái)治療，再次手術(shù)作為一種治療手段也是有效且安全的。再次手術(shù)中甲狀腺、胸腺是特別需要關(guān)注的部位，頸部中央?yún)^(qū)、縱隔內(nèi)也是不應(yīng)忽略的部位[6]。頸部的再次手術(shù)由于致密的瘢痕組織以及解剖畸變和組織平面的丟失更容易造成手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，瘢痕粘連的情況大大提高了喉返神經(jīng)損傷發(fā)生的概率[16]，因此對(duì)神經(jīng)的保護(hù)在頸部再次手術(shù)中應(yīng)加強(qiáng)重視[2]。同時(shí)對(duì)于SHPT前臂移植物復(fù)發(fā)的情況，手術(shù)方式更為簡(jiǎn)單安全，可在局麻或頸叢麻醉下進(jìn)行手術(shù)，也可避免了再次手術(shù)中探查頸部產(chǎn)生的并發(fā)癥，大大提高了安全性。

綜上所述，再次手術(shù)對(duì)于藥物難治性SHPT是一種有效且安全的治療方法，近期療效確切。對(duì)于再次手術(shù)患者術(shù)前可采用多種影像學(xué)檢查定位異位或增生的旁腺，切除所有可能的甲狀旁腺組織，以避免反復(fù)發(fā)作。