柴胡中藥制劑治療心臟神經(jīng)官能癥效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析

王怡茹 韋婧 劉萍

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)柴胡中藥制劑治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床效果和安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）及PubMed數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2019年6月1日關(guān)于柴胡中藥制劑治療心臟神經(jīng)官能癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)篩選文獻(xiàn)，觀察組采用含有柴胡的中藥制劑干預(yù)，對(duì)照組治療措施不包含柴胡即可，應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 最終納入34項(xiàng)研究，納入研究的病例數(shù)為3269例。meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，柴胡中藥制劑可以提高患者的臨床有效率[OR = 4.08，95%CI（3.35，4.97），P < 0.000 01]，降低焦慮自評(píng)量表評(píng)分[MD = -6.68，95%CI（-11.46，-1.90），P = 0.006]、漢密爾頓焦慮量表評(píng)分[MD = -2.85，95%CI（-4.20，-1.50），P < 0.0001]、抑郁自評(píng)量表評(píng)分[MD = -14.45， 95%CI（-26.47，-2.42），P = 0.02]和漢密爾頓抑郁量表評(píng)分[MD = -2.12，95%CI（-3.54，-0.70），P = 0.003]，且柴胡中藥制劑不良反應(yīng)較少[OR = 0.25，95%CI（0.09，0.75），P = 0.01]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 柴胡中藥制劑能夠改善心臟神經(jīng)官能癥患者的臨床癥狀，且不良反應(yīng)較少。鑒于納入研究的質(zhì)量較低，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)研究加以證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 柴胡;心臟神經(jīng)官能癥;系統(tǒng)評(píng)價(jià);meta分析

[中圖分類號(hào)] R749.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（b）-0164-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate clinical effect and safety of Radix Bupleuri medication in the treatment of cardiac neurosis. Methods Randomized controlled trials about Radix Bupleuri medication treating cardiac neurosis were collected from CNKI， WanFang， VIP and PubMed database from library built until June 1， 2019. Studies were selected according to the inclusion， exclusion and quality. Observation group was treated with Radix Bupleuri medication， and control group did not include that. Review Manager 5.3 software was used to analyze. Results Thirty-four studies involving 3269 cases were included. Meta-analysis showed that compared with control group， Radix Bupleuri medication could increase the effective rate of clinical syndromes improvement [OR = 4.08， 95%CI （3.35， 4.97）， P < 0.000 01]， reduce self-rating anxiety scale score [MD = -6.68， 95%CI （-11.46， -1.90）， P = 0.006]， Hamilton anxiety scale score [MD = -2.85， 95%CI （-4.20， -1.50）， P < 0.0001]， self-rating depression scale score [MD = -14.45， 95%CI （-26.47， -2.42）， P = 0.02] and Hamilton depression scale [OR = -2.12， 95%CI （-3.54， -0.70）， P = 0.003]. There were less adverse events in Radix Bupleuri medication group [OR = 0.25， 95%CI （0.09， 0.75）， P = 0.01]. The differences were statistically significant. Conclusion Radix Bupleuri medication can improve clinical symptoms of cardiac neurosis patients and cause less adverse reactions. As the low quality of included studies， more well-designed randomized controlled trials are required to prove this conclusion.

[Key words] Radix Bupleuri; Cardiac neurosis; Systematic review; Meta-analysis

心臟神經(jīng)官能癥是一種以心血管系統(tǒng)癥狀為主，但實(shí)則是神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的一種臨床綜合征。臨床多表現(xiàn)為心悸、心前區(qū)疼痛、氣短、呼吸困難、失眠多夢(mèng)等心血管及自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀?；颊叱：喜⒔箲]抑郁、神經(jīng)衰弱等心理障礙，但各項(xiàng)理化檢查卻無明顯異常[1]。研究表明，就診于心內(nèi)科門診的患者中1/3屬于該病[2]。西醫(yī)治療通常給予鎮(zhèn)靜劑、β-受體阻滯劑及營養(yǎng)神經(jīng)藥，根據(jù)情況予以抗焦慮抑郁藥，臨床效果多不太理想，且病情易反復(fù)、藥物副作用較大[3]。中醫(yī)在面對(duì)此類患者時(shí)多從肝論治，柴胡作為一味經(jīng)典的疏肝理氣藥，在治療心臟神經(jīng)官能癥時(shí)獲得良好療效。本研究采用meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)柴胡治療心臟神經(jīng)官能癥的效果及安全性，以期為柴胡治療心臟神經(jīng)官能癥提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：明確診斷為心臟神經(jīng)官能癥患者，排除器質(zhì)性心臟病，或引起的相關(guān)癥狀的其他器質(zhì)性疾病;②干預(yù)措施：觀察組給予含有柴胡的中藥制劑;③對(duì)照措施：對(duì)照組可選擇性給予不含有柴胡的中藥制劑、西醫(yī)常規(guī)治療（鎮(zhèn)靜劑、β-受體阻滯劑及營養(yǎng)神經(jīng)藥等）以及疏導(dǎo)安慰;④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率，焦慮量表評(píng)分，抑郁量表評(píng)分，不良反應(yīng);⑤研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、用藥體會(huì)及治療經(jīng)驗(yàn)等;設(shè)計(jì)類型為前后對(duì)照等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，或未明確是隨機(jī)對(duì)照研究;雖為不同的文獻(xiàn)報(bào)道，但所用數(shù)據(jù)相同。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）及PubMed，檢索自數(shù)據(jù)庫建庫至2019年6月1日所有公開發(fā)表的柴胡治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床試驗(yàn)，并輔以手工檢索紙質(zhì)版期刊。中文檢索詞主要包括“柴胡”“心臟神經(jīng)官能癥”“心臟官能癥”“心臟神經(jīng)癥”，英文數(shù)據(jù)庫主要檢索詞包括“Chaihu”“Radix Bupleuri”“cardiac neurosis disease”“cardiac neurosis”。

1.4 數(shù)據(jù)提取與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后完成初篩。后通過閱讀全文進(jìn)行二次篩查，最終確定納入研究的文獻(xiàn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行meta分析。有效率和不良反應(yīng)采用比值比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）表示;抑郁量表[抑郁自評(píng)量表（SDS）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）]和焦慮量表[焦慮自評(píng)量表（SAS）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）]采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)通過Q統(tǒng)計(jì)量和I2檢驗(yàn)衡量計(jì)算，當(dāng)I2 < 50%且P > 0.1時(shí)，認(rèn)為不存在異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型分析;如I2 > 50%且P < 0.1存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

根據(jù)檢索策略共檢索到458篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中重復(fù)文獻(xiàn)218篇，通過閱讀題目和摘要進(jìn)行排除后還剩余240篇，閱讀全文后共排除38篇，最終納入的文獻(xiàn)有33篇[4-36]，可納入分析的研究有34篇。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入研究3269例，觀察組1759例，對(duì)照組1510例。觀察組采用的復(fù)方中逍遙散為底方有14個(gè)[4，7-9，12-13，20，24-25，27-29，36]，柴胡疏肝散為底方有5個(gè)[6，16，22，33，35]，柴胡加龍骨牡蠣湯為底方有6個(gè)[10，14，17-18，30，32]，其他還有溫膽湯[25]、升陷湯合桂枝茯苓丸[5]、寧心湯[19，21，26]、歸脾湯[7，13]、天王補(bǔ)心丹[10]、當(dāng)歸六黃湯[33]、柴胡安心膠囊[11]以及自擬方[15，23，31，34];對(duì)照組干預(yù)措施包括谷維素、美托洛爾、黛力新、地西泮、維生素、氟哌噻噸美利曲辛片以及穩(wěn)心顆粒常規(guī)西藥治療和中成藥治療（不含有柴胡）。關(guān)于基線一致性有2個(gè)研究[4，30]未提及，其余研究均明確提出兩組基線一致。干預(yù)療程最短10 d[20，26]，最長60 d[9，12，28]，平均干預(yù)天數(shù)為32.6 d。見表1。所有研究明確提出設(shè)計(jì)類型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，8篇文獻(xiàn)報(bào)道具體隨機(jī)方法，6篇[5，11，15，18，30，32]采用隨機(jī)數(shù)字表，2篇[21，24]采用抽簽。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 臨床療效? 納入34個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4-36]，3269例受試者，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.74，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 4.08， 95%CI（3.35，4.97），P < 0.000 01]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善臨床總有效率明顯高于其他療法。見圖3。

2.3.2 焦慮量表評(píng)分? ①SAS：納入3個(gè)[5，14，16]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，215例受試者，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組SAS焦慮量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -6.68，95%CI（-11.46，-1.90），P = 0.006]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者焦慮情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖4。②HAMA：納入11個(gè)[6，11，12，15，19-22，34，36]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1053例受試者，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組HAMA焦慮量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -2.85， 95%CI（-4.20，-1.50），P < 0.0001]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者焦慮情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖5。

2.3.3 抑郁量表評(píng)分? ①SDS：納入3個(gè)[5，14，20]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，335例受試者，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組SDS抑郁量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -14.45，95%CI（-26.47，-2.42），P = 0.02]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者抑郁情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖6。②HAMD：納入9個(gè)[6，11-12，15，19，21-22，36]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，781例受試者，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組SDS抑郁量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -2.12， 95%CI（-3.54，-0.70），P = 0.003]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者抑郁情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖7。

2.3.4 不良反應(yīng)? 納入3個(gè)[15，19，30]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，239例受試者，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.33，I2= 10%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.31%（4/121），對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.71%（15/118），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 0.25，95%CI（0.09，0.75），P = 0.01]，說明使用含有柴胡的中藥制劑安全性明顯優(yōu)于其他療法。除該3篇文獻(xiàn)外，有8篇文獻(xiàn)[5，11，14，20-21，23，27，31]提出兩組均未見明顯的不良反應(yīng)，或兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括口干、惡心、嗜睡、疲倦、頭暈等。見圖8。

2.4 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖對(duì)發(fā)表情況進(jìn)行分析和報(bào)告，縱坐標(biāo)為OR的對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤s，橫坐標(biāo)為OR值，結(jié)果分布基本對(duì)稱，說明本次研究所納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能性較小。見圖9。

3 討論

近年多篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示中醫(yī)藥可改善心臟神經(jīng)官能癥患者的臨床癥狀[37-40]。藥理學(xué)研究亦提示柴胡可抗抑郁，吳丹等[41]發(fā)現(xiàn)，柴胡抗抑郁的靶點(diǎn)主要涉及MAPK和PI3K-AKT等信號(hào)通路。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明心臟神經(jīng)官能癥患者經(jīng)柴胡中藥制劑治療取得了確切的臨床效果，用藥安全性較高。

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（收稿日期：2019-06-27? 本文編輯：李亞聰）