肉芽腫性小葉性乳腺炎短期復發(fā)的高危因素研究

任云 徐建忠 楊海波

[摘要] 目的 分析肉芽腫性小葉性乳腺炎（IGM）在治愈后短期內(nèi)（1年內(nèi)）出現(xiàn)復發(fā)的臨床特點和治療方法。方法 選取2017年1月～2018年6月在山西省長治市人民醫(yī)院和山西大醫(yī)院乳腺外科收治的70例經(jīng)病理證實為IGM的患者為研究對象，其中42例采用聯(lián)合治療（藥物+手術），28例采用單純手術治療。依照治愈后1年內(nèi)患者是否出現(xiàn)復發(fā)分為復發(fā)組（14例）和無復發(fā)組（56例）。比較兩組患者的臨床特點和治療方法。 結果 兩組患者在體重指數(shù)、有無膿腫液、有無瘺管（竇道）方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者在年齡、哺乳時間、腫塊大小方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組患者在治療方式的選擇上出現(xiàn)明顯不同，聯(lián)合治療（藥物+手術）可以明顯減少復發(fā)情況的發(fā)生（P < 0.05）。經(jīng)多因素分析單純手術和高體重指數(shù)值是引起復發(fā)的獨立危險因素（P < 0.05），接受單純手術治療的患者復發(fā)的風險是接受聯(lián)合治療患者的7.8倍，肥胖患者的復發(fā)的風險是其他患者的1.3倍。 結論 肥胖患者，有乳腺膿腫及瘺管（竇道）形成的患者，單純手術治療者具有較高的短期復發(fā)風險。而單純手術治療和肥胖是治愈后復發(fā)的獨立危險因素。

[關鍵詞] 肉芽腫性小葉性乳腺炎;手術;復發(fā);危險因素

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（b）-0144-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics and treatment of idiopathic granulomatous mastitis （IGM） with recurrence in the short term （within 1 year） after cure. Methods Seventy patients with pathologically confirmed IGM admitted to the department of breast surgery of Changzhi People′s Hospital of Shanxi Province and Shanxi Dayi Hospital from January 2017 to June 2018 were selected as the study subjects， among which 42 cases were treated with combination therapy （drugs + surgery） and 28 cases were treated with surgical treatment alone. Patients were divided into the relapsing group （14 cases） and the non-relapsing group （56 cases） according to whether they had relapsed within 1 year of cure. The clinical characteristics and treatment methods of the two groups were compared. Results There were statistically significant differences in body mass index with or without abscess fluid and with or without fistula （sinus tract） between the two groups （P < 0.05）. There was no significant difference in age， lactation time and mass size between the two groups （P > 0.05）. After multi-factor analysis， surgery alone and high body mass index were independent risk factors for recurrence （P < 0.05）. The risk of recurrence in patients who received surgical treatment alone was 7.8 times higher than that in patients receiving combined treatment， and the risk of recurrence in obese patients was 1.3 times higher than that in other patients. Conclusion Patients with obesity， breast abscesses and fistula （sinus tract） formation， and surgical treatment alone have a higher risk of short-term recurrence. Surgical treatment alone and obesity are independent risk factors for recurrence after treatment.

[Key words] Idiopathic granulomatous mastitis; Surgery; Recurrence; Risk factors

肉芽腫性小葉性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM）：是一種目前臨床上越來越多見的乳腺炎性疾病，其病因不明，診斷和治療也缺乏統(tǒng)一標準。這種疾病的特點為：患者多為年輕母親，病變?nèi)榉繗螄乐?，病程漫長，治療后復發(fā)率高（最新研究報道國內(nèi)復發(fā)率為12%[1]）等。目前治療IGM的病因和其最佳治療方案存在很多爭議，自身免疫性疾病、細菌感染、哺乳時間、高泌乳素血癥，口服抗抑郁藥物及吸煙有都有可能是其病因或者導致治療后復發(fā)的原因[1-3]。IGM的治療方式大體分為保守治療和手術治療兩種。保守治療的主要方式為使用抗生素或皮質(zhì)類固醇，還有使用中醫(yī)中藥、免疫抑制藥物[1-4]。皮質(zhì)類固醇廣泛應用于治療肉芽腫性乳腺炎，效果顯著，并有文獻報道其治療的有效率可達到77%[5-6]。Akahane等[7]認為糖皮質(zhì)激素治療是目前肉芽腫性乳腺炎的首選治療方案。

治療肉芽腫性乳腺炎最常見的手術治療方式為局部擴大切除術，大范圍的切除乳房炎性病灶[8]。但是傳統(tǒng)的保守治療和手術治療后常常在短時間內(nèi)就出現(xiàn)IGM病灶復發(fā)[1，4，9]。本研究通過分析IGM患者中可能與復發(fā)相關的臨床特征及其治療方法，進一步探討導致IGM在治愈后出現(xiàn)復發(fā)原因，對IGM患者的精準治療提供一些幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年6月在山西省長治市人民醫(yī)院和山西大醫(yī)院乳腺外科收治的70例經(jīng)病理學檢查證實為IGM的患者，其中山西省長治市人民醫(yī)院患者為50例，山西大醫(yī)院患者為20例?；颊呔鶠榕?年齡24～50歲，平均（34.43±5.32）歲;病程1周～半年。70例患者中有14例在治愈后1年內(nèi)IGM復發(fā)（均為原發(fā)病側(cè)乳房內(nèi)）據(jù)此將患者分為無復發(fā)組（56例）和復發(fā)組（14例）。從山西省長治市人民醫(yī)院和山西大醫(yī)院的數(shù)據(jù)庫中收集患者的臨床、病理和影像學資料，具體包括：年齡、體重指數(shù)，哺乳期時間、有無瘺管（竇道）及膿腫形成（乳腺超聲判斷），乳腺腫物的大?。ㄈ橄俪暅y量其最大徑），治療方式（抗生素、口服激素、手術切除）等指標，這些指標可能與IGM治療后短期內(nèi)復發(fā)密切相關[1，9-11]。其中1項最新研究指出[9]：哺乳期18個月以上，體重指數(shù)>31 kg/m2，有乳腺膿腫及瘺管形成均是復發(fā)的高危因素。所有患者均有完整的臨床和病理學信息，接受過手術治療或者病理活檢穿刺確定為IGM。患者首次IGM治愈標準為手術完全切除乳房炎癥腫物并且切口愈合良好?；颊逫GM復發(fā)標準為原發(fā)病側(cè)乳房內(nèi)經(jīng)病理檢查再次證實IGM。

1.2 治療前評估

患者首次入院后先經(jīng)活組織穿刺檢查確診為IGM;經(jīng)超聲評估其乳腺病灶范圍大小，明確病灶內(nèi)膿腫，瘺管（竇道）的情況。復發(fā)后再次行病理學檢查確診為IGM。

1.3 治療方式

納入研究患者均根據(jù)患者意愿接受藥物治療和手術治療。

1.3.1藥物治療? 42例患者接受了相同方案的藥物治療，即目前常用的IGM聯(lián)合藥物治療方案[3-4]：首先口服甲潑尼龍片治療1個療程[（輝瑞制藥，生產(chǎn)批號：H20110063）起始劑量20 mg/d，每1周依次減量至16、12、8、4 mg/d）]。當伴有明顯膿腫的患者行膿腫引流，并給予抗生素（頭孢類聯(lián)合喹諾酮類藥物）治療1周，具體包括：頭孢呋辛鈉（深圳立健藥業(yè)有限公司）、頭孢孟多酯鈉（上海新亞藥業(yè)有限公司）、鹽酸左氧氟沙星注射液（揚子江藥業(yè)有限公司）。

1.3.2手術治療? ①對于藥物治療后的42例患者的殘留的病灶行外科手術切除。②其他28例患者拒絕聯(lián)合藥物治療方案，則直接行相同術式的乳腺病灶切除手予以切除。術后標本均送病理學檢查。手術治療結束后隨訪了6個月～1年，中位隨訪時間9.5個月。在隨訪期間內(nèi)，患者原患病側(cè)乳房內(nèi)再次病變后通過乳腺彩超檢查明確病變和定位后，行空心針穿刺活檢或手術切除腫物后，通過石蠟病理檢查確診復發(fā)。隨訪1年內(nèi)原患側(cè)乳房內(nèi)無IGM復發(fā)者記入無復發(fā)組。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料分析前均經(jīng)過正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)的秩和檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。多因素分析采用logistics回歸，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

70例患者中，63例患者有哺乳史，7例患者曾有哺乳期乳腺炎病史，所有患者均無其他特殊病史?；颊呷榉垦仔阅[塊大小6～100 mm，平均35 mm。70例患者中出現(xiàn)瘺管者20例（28.6%），有乳腺膿腫形成者27例（38.6%）：其中15例（56%）患者行經(jīng)皮穿刺膿液引流，7例（26%）患者行膿腫切開引流，5例（18%）患者出現(xiàn)自發(fā)性乳腺膿腫破裂。抽取膿液進行細菌培養(yǎng)：培養(yǎng)出2例棒狀桿菌，15例金黃色葡萄球菌，其余細菌培養(yǎng)為陰性。

2.2 兩組患者臨床特征指標比較

兩組患者在體重指數(shù)、有無膿腫液、有無瘺管（或者竇道）方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者在年齡、哺乳時間、腫塊大小方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。兩組患者在治療方式的選擇上出現(xiàn)明顯不同，聯(lián)合治療（藥物+手術）可以明顯減少復發(fā)情況的發(fā)生（P < 0.05）。見表1。

2.3 多因素分析

對可能導致復發(fā)的因素進行多因素分析，采用logistic回歸模型。初始模型中納入先前單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量進行分析包括：膿液、瘺管（竇道）、單純手術、高體重指數(shù)。最終經(jīng)多因素分析單純手術治療和高體重指數(shù)值是引起復發(fā)的獨立危險因素（P < 0.05），只接受單純手術治療的患者復發(fā)的風險是接受聯(lián)合治療患者的7.8倍，肥胖患者的復發(fā)的風險是其他患者的1.3倍。見表2～3。

3 討論

GLM具有反復發(fā)作、治療后高復發(fā)率的特點。在文獻報道中的術后復發(fā)率差異較大，其范圍達到6%～50%[2，8，12-13]嚴重影響患者生活質(zhì)量。手術治療是臨床上治療IGM使用最廣泛的治療措施，手術切除不但能提供準確的病理診斷依據(jù)，同時也是一種有效的治療方式。雖然在多項研究中肯定了手術切除炎性腫物的有效性。但是同時也發(fā)現(xiàn)單純切除IGM的病灶后短時間內(nèi)就常出現(xiàn)復發(fā)，這可能與手術切除病灶的范圍有關。一些研究[14]中提示較大范圍的廣泛手術切除，術后復發(fā)率會明顯減少。在Bouton等[13]的研究中，術后復發(fā)率為11%，平均在術后7.4個月內(nèi)發(fā)生。而Asoglu等[15]指出在IGM的手術中如果能保證完全切除后病灶無殘留，術后的復發(fā)率就會降到很低。在本次研究中，單純手術治療后的復發(fā)率達到了32%（9/28）。如此高的復發(fā)率，可能是單純手術時乳腺炎性腫物未經(jīng)過藥物治療而體積較大，為保證較美觀的乳房外形，手術切除范圍不夠大導致的。近幾年國內(nèi)外諸多研究中，反復證實了激素療法治療IGM的有效性[16-18]。Skandarajah等[16]證明：在手術前口服激素治療，是一種有效的減輕術后乳房毀形的有效手段。因為較嚴重的IGM通常會出現(xiàn)較大體積的乳房腫塊。直接手術切除常會造成明顯的乳房外觀嚴重變形，對于此類患者的臨床治療，激素治療的最大的特點是起效迅速，能較快控制炎癥的進一步發(fā)展，使腫塊大小迅速變小，減少乳房切除范圍。早在30多年前就有研究建議，在手術切除較大腫塊的IGM病變組織前可以先嘗試應用激素治療。在本研究中，口服甲潑尼龍片治療的患者的復發(fā)風險明顯降低。

國內(nèi)外較多研究報道：棒狀桿菌感染很可能是IGM的主要病因之一[1，19]。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，在患者復發(fā)的IGM病灶內(nèi)，培養(yǎng)出了谷氨酸棒狀桿菌（Corynebacterium Kroppenstedtii），并證明這可能是導致IGM治療后復發(fā)的獨立危險因素[1]。但棒狀桿菌培養(yǎng)難度較大。在本研究中僅僅培養(yǎng)出2例革蘭陽性棒狀桿菌。IGM急性期可伴有腫塊周圍乳房組織的炎性改變，促使膿液的產(chǎn)生，一些患者膿腫破潰后形成了瘺道，可繼發(fā)細菌感染。因此國內(nèi)外學者也多有報道使用頭孢類、喹諾酮類等抗生素聯(lián)合治療IGM[1，20-22]，以期待減少復發(fā)率。

盡管體重指數(shù)不是乳房體積或脂肪含量的明確指標。但有研究發(fā)現(xiàn)[9]，嚴重的IGM病情容易出現(xiàn)在肥胖患者中，并且其治療后復發(fā)率較高?？赡苁桥c棒狀桿菌的親脂性有關，在脂肪組織內(nèi)IGM病情的播散速度更快，導致手術的切除范圍不足。在本研究中復發(fā)組的體重指數(shù)明顯高于無復發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.004）。

乳腺膿腫和瘺管（竇道）的形成是IGM的常見并發(fā)癥，是能夠反應IGM的嚴重程度的重要因素。在關于復發(fā)的研究中，乳腺膿腫和瘺管（竇道）的形成增加了治療后的復發(fā)率[1，9]。Asoglu等[15]甚至指出在IGM的手術中為減少術后的復發(fā)率，在有瘺管形成的病例中，要從瘺管開口處注入亞甲藍示蹤，并完全切除藍染組織。在本次研究中發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)復發(fā)患者組的膿腫和瘺管（竇道）發(fā)生率明顯多于無復發(fā)患者組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

關于IGM治療后的高復發(fā)率，尚無明確的原因。由于缺乏關于復發(fā)患者相關臨床數(shù)據(jù)的隨訪，使得臨床醫(yī)生可能對復發(fā)風險較高的患者未做出最適當?shù)闹委?。本研究的目的是探討在IGM治療后短期（1年內(nèi)）出現(xiàn)復發(fā)患者的臨床病理特征和治療方式特點，這也許能幫助臨床醫(yī)生對于不同的IGM患者，來制訂更有效的治療方案，較少復發(fā)。

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（收稿日期：2019-10-16? 本文編輯：顧家毓）