蟲草素的藥理作用及應(yīng)用前景

周艷麗 許劍怡 王宏娟

[摘要] 蟲草素是從蛹蟲草中分離的一種核苷類抗生素，具有多種生物活性，如抗菌、抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降糖降脂和抗衰老等。蟲草素對(duì)肺部、肝臟、腎臟和胃部等疾病有一定的治療作用，也可以作為化妝品和保健品原料，還可以用于畜牧業(yè)。隨著研究的逐步深入，蟲草素的藥理作用漸漸被挖掘，其作用機(jī)制也愈發(fā)清晰。本文總結(jié)了近些年來蟲草素的藥理作用研究及其應(yīng)用，為后續(xù)更加深入地研究蟲草素的藥理作用和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 蟲草素;抗炎;抗腫瘤;免疫調(diào)節(jié);降糖降脂;抗衰老;應(yīng)用前景

[中圖分類號(hào)] R96? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（b）-0039-04

[Abstract] Cordycepin is a nucleoside antibiotic isolated from Cordyceps militaris， which has a variety of biological activities， such as antibacterial， antiviral， anti-inflammatory， immune regulation， anti-tumor， hypoglycemic and anti-aging， etc. Cordycepin has a certain therapeutic effect on lung， liver， kidney， stomach and other diseases. It can also be used as cosmetics， health products and animal husbandry. With the deepening of research， the pharmacological effect of cordycepin has been gradually explored， and its mechanism has become increasingly clear. In this paper， we summarize the research and application of cordycepin in recent years， which lays a foundation for further study of cordycepin.

[Key words] Cordycepin; Anti-inflammatory; Anti-tumor; Immune regulation; Hypoglycemic and lipid-lowering; Anti-aging; Application prospects

蟲草素亦稱蟲草菌素、冬蟲夏草素、3′-脫氧腺苷，屬于嘌呤類生物堿。蟲草素可通過發(fā)酵提取而來，也可通過生物合成或化學(xué)合成得到[1]，目前主要從蛹蟲草相關(guān)培養(yǎng)物中提取。蟲草素作為一種天然活性物質(zhì)，對(duì)人體內(nèi)臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等都具有較強(qiáng)的保護(hù)作用，一直以來備受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本文對(duì)近年來關(guān)于蟲草素研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下：

1 蟲草素的藥理作用

1.1 抗菌抗病毒

蟲草素作為一種核苷類抗生素，對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒等病原微生物具有多重調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素對(duì)部分桿菌（如枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌等）和球菌（如金黃色葡萄球菌、鏈球菌）表現(xiàn)抑制作用[2-3]。對(duì)鼠白血病病毒、人類皰疹病毒4型、流感病毒等亦表現(xiàn)出抑制作用[4]。目前已有的研究并未顯示病菌對(duì)蟲草素產(chǎn)生抗藥性，因而可以在深入研究蟲草素抗菌機(jī)制的基礎(chǔ)上，進(jìn)行抗菌制劑的研發(fā)。

1.2 抗炎

蟲草素已被證明能阻止許多炎癥過程，并且可以通過不同的途徑抑制和緩解機(jī)體的炎性反應(yīng)，可作為開發(fā)治療各種炎性疾病的高效低毒抗炎藥的候選者[5]。蟲草素在治療過敏性皮膚病有一定的潛力。Han等[6]發(fā)現(xiàn)，蟲草素可以降低特應(yīng)性皮炎小鼠血清中的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α水平;減少肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的浸潤;降低TSLP、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2和細(xì)胞間黏附分子-1蛋白水平。蟲草素也可能用于與疼痛和炎癥相關(guān)疾病的治療，如骨關(guān)節(jié)炎[7]。此外，蟲草素可以通過抑制炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)退行性疾病[8]等。

1.3 抗腫瘤

蟲草素因其通過多種機(jī)制對(duì)多種類型癌癥的治療潛力而被廣泛認(rèn)可。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素在多種癌癥類型細(xì)胞，如人肺癌細(xì)胞[9]、人腦癌細(xì)胞[10]、人大腸癌細(xì)胞[11]等中具有抗腫瘤活性。目前，蟲草素發(fā)揮抗腫瘤的作用機(jī)制：抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)控細(xì)胞周期，抗腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移，抑制腫瘤血管生成，增強(qiáng)對(duì)藥物的化學(xué)敏感性及其相應(yīng)的信號(hào)通路（ERK、Akt/p38、AMPK等）等[9-13]。蟲草素對(duì)不同的癌癥類型的作用機(jī)制可能有差異，但是眾多研究表明，蟲草素有望成為潛在的癌癥聯(lián)合治療藥物。此外，研究者應(yīng)通過比較、針對(duì)不同的癌癥類型加強(qiáng)對(duì)其抗癌機(jī)制的深入研究。

1.4 免疫調(diào)節(jié)

蟲草素對(duì)免疫相關(guān)疾病具有一定的防治作用。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，蟲草素可顯著增強(qiáng)BALB/c小鼠的體液和細(xì)胞免疫，無任何副作用，可以作為乙型肝炎疫苗的潛在佐劑。Jeong等[15]發(fā)現(xiàn)，給予2 μg/mL的LPS刺激，小鼠脾臟細(xì)胞中IL-4、IL-10的水平增加促進(jìn)免疫;而Seo等[16]發(fā)現(xiàn)，給予3 μg/mL的LPS刺激，IL-4、IL-10和TNF-α的水平反而降低。說明蟲草素可以起到雙向免疫調(diào)節(jié)的作用。此外，蟲草素還可以通過提高細(xì)胞免疫功能而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用[17]。

1.5 降糖降脂

蟲草素具有降糖降脂功效，對(duì)與血糖、血脂相關(guān)的疾病如糖尿病、高脂血癥等也有一定的調(diào)節(jié)作用。Ma等[18]在給予糖尿病小鼠施用有效劑量的蟲草素后，血糖水平降低47%，肝糖原含量增加214%，口服葡萄糖耐量明顯改善，糖尿病引起的腎及脾臟的損傷得到保護(hù)，而且大劑量3600 mg/kg的蟲草素對(duì)正常小鼠的體重和主要器官?zèng)]有顯示出顯著影響。筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素具有降脂作用，其作用機(jī)制：①通過腺苷A1受體介導(dǎo)泌乳素的分泌來調(diào)節(jié)體重[19];②轉(zhuǎn)化為蟲草素單磷酸，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），促進(jìn)脂質(zhì)分解，抑制脂質(zhì)合成[20];③降低脂滴相關(guān)基因Fsp27和Perilipin1的表達(dá)，從而抑制脂肪滴合成，誘導(dǎo)脂肪滴降解[21];④促進(jìn)褐色脂肪組織轉(zhuǎn)化或白色脂肪組織褐變而增加能量消耗[22]。有關(guān)蟲草素的降脂機(jī)制還需要廣大研究機(jī)構(gòu)參與深入研究，并提供更加可靠與具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與臨床研究，為開發(fā)蟲草素降脂藥物提供基礎(chǔ)。

1.6 抗衰老

體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證明蟲草素具有抗衰老的功效，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。Lee等[23]用蟲草素預(yù)處理人皮膚成纖維細(xì)胞，可以有效抑制UVB誘導(dǎo)的NF-κB活性，影響其與p50和p65亞基的結(jié)合，并促使IκB降解的增加被抑制。該研究的結(jié)果證明了蟲草素對(duì)人成纖維細(xì)胞的抗衰老作用，并且還提出了其作為抗衰老化妝品成分的可能性。Ramesh等[24]發(fā)現(xiàn)蟲草素可有效恢復(fù)老年大鼠的抗氧化狀態(tài)和降低脂質(zhì)過氧化。

1.7 其他藥理作用

除了以上生物活性和藥理作用外，蟲草素還有改善慢性腎病、調(diào)節(jié)睡眠、抗血栓等功效。Sun等[25]研究發(fā)現(xiàn)，蛹蟲草通過影響TLR4/NF-κB氧化還原信號(hào)通路改善慢性腎病。Hu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素可以通過大鼠腺苷受體增加非快速眼動(dòng)睡眠。Kwon等[27]體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)富含蟲草素的WIB-801 CE（冬蟲夏草菌絲的乙醇提取物）可以抑制膠原蛋白和ADP誘導(dǎo)的血小板活化及其相關(guān)的血栓形成。

2 蟲草素的應(yīng)用前景

2.1 蟲草素在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用

蟲草素是多種治療領(lǐng)域中有希望的候選藥物。目前以蟲草素為主要活性成分的藥品正逐步投放市場。早在1997年美國已將蟲草素用于一期臨床實(shí)驗(yàn)。我國用于治療白血病由蟲草素合成的新藥也已進(jìn)入Ⅰ期臨床階段[28]。此外，蟲草素可用作免疫增強(qiáng)劑[29]、放射增敏劑[30]以及新的傷口愈合功能材料等[31]。

2.2 蟲草素在化妝品行業(yè)中的應(yīng)用

已有文獻(xiàn)報(bào)道，蟲草素在皮膚調(diào)節(jié)及皮膚過敏性炎癥[6]等方面有潛在治療效果。另外，蟲草素具有抗光老化和抗色素沉著的活性[23，32]。近年來，蟲草素在護(hù)膚領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)興起。筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素通過微針或促滲劑兩種促滲方式均能達(dá)到明顯的透過角質(zhì)層，并在透皮后作用于皮膚[33]。而且筆者團(tuán)隊(duì)正在研究蟲草素產(chǎn)品（面膜、咖喱、面霜和精華液等）的皮膚屏障、美白和抗衰老功效，已具有初步成效。當(dāng)然，蟲草素更多潛在的生物活性亦需要各機(jī)構(gòu)參與研究開發(fā)，并提供更加可靠與具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與臨床研究，以開發(fā)更多的蟲草素皮膚外用制劑及功效性護(hù)膚產(chǎn)品，為蟲草素在化妝品領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

2.3 蟲草素在功能性食品行業(yè)中的應(yīng)用

蟲草素具有廣泛的藥理作用使其在功能性食品中的應(yīng)用成為可能。劉璐[34]研究了蛹蟲草及其功能活性成分蟲草素對(duì)傳統(tǒng)釀造微生物（乳酸菌、酵母菌、米曲霉等）生長的影響，并應(yīng)用于焙烤蟲草食品中。劉陽等[35]以蛹蟲草、何首烏、當(dāng)歸、黨參、枸杞為原材料，配以果汁調(diào)味，制備養(yǎng)發(fā)蟲草飲料。隨著對(duì)蟲草素藥理作用的深入研究，蟲草素也得到了廣泛應(yīng)用，將其添加到各類食品、飲料、酒、茶和糖果中，從而發(fā)揮其功效，這將成為未來食品行業(yè)很重要的一個(gè)研究方向。

2.4 蟲草素在畜牧養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用

蟲草素具有的多種生物活性，在畜牧養(yǎng)殖中具有很大的應(yīng)用價(jià)值。Quy等[36]研究發(fā)現(xiàn)，從蛹蟲草成功分離的蟲草素是一種高效的植物生長抑制劑，0.04 mg/mL蟲草素對(duì)蘿卜的萌發(fā)和生長的抑制分別比苯甲酸和草甘膦高3.8～5.9倍和3.3～3.7倍;蟲草素降低了植物葉綠素和類胡蘿卜素含量，且與苯甲酸相比高2.0～9.5倍，而脯氨酸、總酚和總黃酮含量增加了1.2～1.8倍;并且蟲草素可以促進(jìn)蘿卜地上部分電解質(zhì)滲漏和丙二醛積累。伴隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，蟲草素在未來的畜牧業(yè)中具有一定的發(fā)展前景。

3 展望

大量文獻(xiàn)表明，蟲草素具有明確的抗菌、抗病毒、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降糖降脂和抗衰老等多種藥理作用，還能夠用于改善慢性腎病、調(diào)節(jié)睡眠、抗血栓等。目前，蟲草素的藥理學(xué)研究主要集中于體外實(shí)驗(yàn)。由于蟲草素脂溶性較差，在體內(nèi)代謝時(shí)間短[37]，體內(nèi)研究有一定的困難。開發(fā)用于臨床前和臨床研究的蟲草素制劑具有很大的發(fā)展前景。目前用于改善蟲草素在體內(nèi)代謝的方式主要有三種：對(duì)蟲草素結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾[38];采用藥物載體[39];將蟲草素與金屬配合物結(jié)合[40]，從而增加蟲草素的脂溶性。蟲草素目前可以通過多種培養(yǎng)技術(shù)來獲得，并且具有無限開發(fā)的潛力。通過深入了解蟲草素的藥理活性及其作用機(jī)制，蟲草素在今后的醫(yī)藥研發(fā)、化妝品和食品保健行業(yè)均會(huì)有更大的利用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 黃艷萍，楊瑩，王宏娟，等.蟲草素在護(hù)膚領(lǐng)域的作用機(jī)理及其應(yīng)用研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（1）：168-170.

[2]? Jiang Q，Lou Z，Wang H，et al. Antimicrobial effect and proposed action mechanism of cordycepin against Escherichia coli and Bacillus subtilis [J]. J Microbiol，2019， 57（4）：288-297.

[17]? Jung SJ，Jung ES，Choi EK，et al. Immunomodulatory effects of a mycelium extract of cordyceps （Paecilomyces hepiali;CBG-CS-2）：a randomized and double-blind clinical trial [J]. BMC Complement Altern Med，2019，19（1）：77.

[18]? Ma L，Zhang S，Du M. Cordycepin from cordyceps militaris prevents hyperglycemia in alloxan-induced diabetic mice [J]. Nutr Res，2015，35（5）：431-439.

[19]? 李燕，徐紅月，李樹林，等.蟲草素預(yù)防肥胖及通過ADORA1介導(dǎo)GH3細(xì)胞中泌乳素分泌研究[J].中國畜牧獸醫(yī)，2018，45（5）：1382-1388.

[20]? Qi G，Zhou Y，Zhang X，et al. Cordycepin promotes browning of white adipose tissue through an AMP-activated protein kinase （AMPK）-dependent pathway [J]. Acta Pharm Sin B，2019，9（1）：135-143.

[21]? 徐紅月，武冰潔，董瀚林，等.蟲草素通過Fsp27和Perilipin1調(diào)節(jié)脂肪滴形成和降解減肥[J].吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，41（2）：213-220.

[22]? Xu H，Wu B，Wang X，et al. Cordycepin regulates body weight by inhibiting lipid droplet formation，promoting lipolysis and recruiting beige adipocytes [J]. J Pharm Pharmacol，2019，71（9）：1429-1439.

[23]? Lee YR，Noh EM，Jeong EY，et al. Cordycepin inhibits UVB-induced matrix metalloproteinase expression by suppressing the NF-kappaB pathway in human dermal fibroblasts [J]. Exp Mol Med，2009，41（8）：548-554.

[24]? Ramesh T，Yoo SK，Kim SW，et al. Cordycepin （3′-deoxyadenosine） attenuates age-related oxidative stress and ameliorates antioxidant capacity in rats [J]. Exp Gerontol，2012，47（12）：979-987.

[25]? Sun T，Dong W，Jiang G，et al. Cordyceps militaris improves chronic kidney disease by affecting TLR4/NF-κB redox signaling pathway [J]. Oxid Med Cell Longev，2019， 2019：7850863.

[26]? Hu Z，Lee CI，Shah VK，et al. Cordycepin increases nonrapid eye movement sleep via adenosine peceptors in rats [J]. Evid Based Complement Alternat Med，2013， 2013：840134.

[27]? Kwon HW，Shin JH，Lim DH，et al. Antiplatelet and antithrombotic effects of cordycepin-enriched WIB-801CE from cordyceps militaris ex vivo，in vivo，and in vitro [J]. BMC Complement Altern Med，2016，16（1）：508.

[28]? 都興范，李軍，王林美.蛹蟲草中蟲草素的研究進(jìn)展[J].食用菌，2012，34（6）：3-5.

[29]? Kwon HK，Jo WR，Park HJ. Immune-enhancing activity of C. militaris fermented with Pediococcus pentosaceus （GRC-ON89A）in CY-induced immunosuppressed model [J]. BMC Complement Altern Med，2018，18（1）：75.

[30]? Dong J，Li Y，Xiao H，et al. Cordycepin sensitizes breast cancer cells toward irradiation through elevating ROS production involving Nrf2 [J]. Toxicol Appl Pharmacol，2019，364：12-21.

[31]? Zhao LN，Zhang YP，Liu M. Substitution of cordyceps cephalosporium mycelia for cordyceps sinensis in the prescription of Shengjing Capsules：enhanced effect on spermatogenesis impairment [J]. Nat J Androl，2018，24（7）：627-634.

[32]? Jin ML，Park SY，Kim YH，et al. Suppression of alpha-MSH and IBMX-induced melanogenesis by cordycepin via inhibition of CREB and MITF，and activation of PI3K/Akt and ERK-dependent mechanisms [J]. Int J Mol Med，2012，29（1）：119-124.

[33]? 王雪艷，黃艷萍，楊瑩，等.兩種促滲方式對(duì)蟲草素的透皮影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國醫(yī)療美容，2018，8（9）：84-87.

[34]? 劉璐.蛹蟲草培養(yǎng)優(yōu)化及在釀造食品中的應(yīng)用[D].武漢：湖北工業(yè)大學(xué)，2017.

[35]? 劉陽，王雅玲，李婷婷.養(yǎng)發(fā)蟲草飲料的研制[J].食用菌，2009，31（1）：53-55.

[36]? Quy TN，Xuan TD，Andriana Y，et al. Cordycepin isolated from cordyceps militaris：its newly discovered herbicidal property and potential plant-based novel alternative to glyphosate [J]. Molecules，2019，24（16）：2901.

[37]? 吳靈玉，王雪艷，陳志寶，等.HPLC測定大鼠全血中蟲草素藥代動(dòng)力學(xué)方法的建立[J].黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，30（6）：69-74.

[38]? 韋會(huì)平.蟲草素的生物合成及化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾[D].重慶：西南大學(xué)，2009：1-75.

[39]? Lee JB，Adrower C，Qin C. Development of cordycepin formulations for preclinical and clinical studies [J]. AAPS Pharm Sci Tech，2017，18（8）：3219-3226.

[40]? 周毓麟.蟲草素及其轉(zhuǎn)鐵蛋白靶向脂質(zhì)體的抗腫瘤活性研究[D].長春：吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，2017.

（收稿日期：2019-08-28? 本文編輯：李亞聰）