依帕司他聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療２型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察

李永梅 宋文娟 劉清 饒小胖

【摘要】 目的：觀察羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他對2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效。方法：選取2015年1-12月筆者所在醫(yī)院內(nèi)分泌科門診的2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者350例，按照就診順序進行分組，將奇數(shù)就診號設(shè)置為治療組，共177例;將偶數(shù)就診號設(shè)置為對照組，共173例。兩組均給予控制血糖治療，對照組在此基礎(chǔ)上給予依帕司他，治療組在對照組基礎(chǔ)上口服羥苯磺酸鈣，均治療12周。統(tǒng)計兩組治療前后密歇根糖尿病神經(jīng)病變量表（MDNS）和密歇根神經(jīng)病變篩查量表（MNSI）評分，對比兩組臨床療效。結(jié)果：治療12周后，對照組總有效率為84.97%，顯著低于治療組的96.04%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=12.560，P=0.000）。治療12周后，兩組MDNS和MNSI評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組治療后MDNS和MNSI評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果優(yōu)于單用依帕司他治療。

【關(guān)鍵詞】 羥苯磺酸鈣 依帕司他 醛糖還原酶抑制劑 2型糖尿病周圍神經(jīng)病變 密歇根糖尿病神經(jīng)病變量表 密歇根神經(jīng)病變篩查量表

[Abstract] Objective： To observe the effect of Calcium Dobesilate combined with Epalrestat in the treatment of type 2 diabetic peripheral neuropathy. Method： From January to December 2015， 350 patients with type 2 diabetic peripheral neuropathy were selected from the endocrinology department of our hospital. The patients were grouped according to the treatment order， and the odd number was set as the treatment group， 177 cases in total. The even number was set as the control group， 173 cases in total. Both groups were treated with glucose control， and the control group was treated with Epalrestat on this basis， and the treatment group was treated with Calcium Dobesilate orally on the basis of the control group， and patients were treated for 12 weeks. Before and after treatment， the Michigan diabetic neuropathy scale （MDNS） and the Michigan neuropathy screening instrument （MNSI） were analyzed between the two groups， and the clinical efficacy of the two groups was compared. Result： After 12 weeks of treatment， the total effective rate of the control group was 84.97%， which was significantly lower than 96.04% of the treatment group， and the difference was statistically significant （字2=12.560， P=0.000）. After 12 weeks of treatment， the scores of the MDNS and MNSI of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. And the scores of MDNS and MSNI of the treatment group were lower than those of the control group after treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The efficacy of Calcium Dobesilate combined with Epalrestat in the treatment of type 2 diabetic peripheral neuropathy is better than that of Epalrestat alone.

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病機制較為復雜，多認為多元醇旁路激活是DPN的主要病理機制之一[1]。醛糖還原酶是糖代謝多元醇通路的關(guān)鍵限速酶之一，通過產(chǎn)生山梨醇而影響神經(jīng)細胞的正常代謝[2]。因此，醛糖還原酶抑制劑可顯著降低神經(jīng)細胞內(nèi)的山梨醇水平，恢復Na+-K+-ATP酶的活性和肌醇平衡，提高神經(jīng)傳導速度，改善形態(tài)學異常，從而改善感覺和運動神經(jīng)功能[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣對微循環(huán)障礙引起的多種疾病均有較好療效[6]。既往常將羥苯磺酸鈣應用于預防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）中，療效理想[7]。但采用羥苯磺酸鈣治療DPN的報道較少。本研究采用羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他治療2型DPN，旨在觀察臨床效果，為臨床醫(yī)生治療DPN提供新的藥物選擇方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1-12月于筆者所在醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的350例2型DPN患者。納入標準：（1）符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標準[8];（2）符合2010年美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會專家共識中的DPN診斷標準[9]。排除標準：（1）有酗酒史（≥100 ml/d，酒精含量≥40%，時間≥10年）;（2）嚴重急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、低血糖癥、乳酸性酸中毒等;（3）腦血管病、頸椎和/或腰椎病、感染性多發(fā)性神經(jīng)炎、結(jié)締組織病、脈管炎、尿毒癥、足感染或水腫、抑郁癥、焦慮癥、嚴重肝腎功能障礙;（4）藥物性及其他疾病所致周圍神經(jīng)病變。按照就診順序進行分組，將奇數(shù)就診號設(shè)置為治療組，共177例，年齡42～66歲，平均（54.02±11.9）歲;病程6～10年，平均（8.45±1.46）年。將偶數(shù)就診號設(shè)置為對照組，共173例，年齡41～66歲，平均（53.82±11.9）歲;病程6～11年，平均（8.35±1.86）年。兩組年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，告知患者研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予控制血糖治療。對照組給予依帕司他片（江蘇揚子江藥業(yè)有限公司公司，國藥準字H20040012，生產(chǎn)批號18082302）治療，50 mg/次，3次/d，共12周。治療組在對照組基礎(chǔ)上口服羥苯磺酸鈣分散片（江蘇萬高藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080288，生產(chǎn)批號1807R04），0.5 g/次，3次/d，共12周。兩組在治療過程中均不使用其他治療神經(jīng)病變的藥物。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）分別于治療前后采用密歇根糖尿病神經(jīng)病變量表（MDNS）和密歇根神經(jīng)病變篩查量表（MNSI）評估周圍神經(jīng)病變情況[10]。MDNS評分標準：分值為0～46分，0～6分為無周圍神經(jīng)病變，7～12分為輕度周圍神經(jīng)病變，13～29分為中度周圍神經(jīng)病變，30～46分為重度周圍神經(jīng)病變，分數(shù)越高，周圍神經(jīng)病變越重。MNSI評分標準：分值為0～8分，總分>2分為異常，分數(shù)越高，周圍神經(jīng)病變越嚴重。（2）療效判斷標準。顯效：皮膚感覺異常（麻木、疼痛）消失，腱反射明顯改善或基本恢復正常;有效：皮膚感覺異常（麻木、疼痛）減輕，腱反射明顯改善;無效：皮膚感覺異常（麻木、疼痛）無改善或加重，腱反射無明顯改善或加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對照組總有效率為84.97%，顯著低于治療組的96.04%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=12.560，P=0.000），見表1。

2.2 兩組治療前后MDNS和MNSI評分比較

兩組治療后MDNS和MNSI評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療組治療后MDNS和MNSI評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

目前，DPN發(fā)病機制尚不明確，可能與血糖升高、氧化應激、微血管障礙及自身免疫等多種致病因素相互作用而影響內(nèi)皮細胞、外周神經(jīng)元及施萬細胞功能有關(guān)，導致外周神經(jīng)出現(xiàn)軸突變性和脫髓鞘病變[11]。其中氧化應激導致多元醇代謝通路異常是關(guān)注最多的機制之一，主要與兩個關(guān)鍵酶即醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶有關(guān)。因此，可通過抑制醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶以改善氧化應激導致多元醇代謝通路異常所引起的神經(jīng)損害。目前，臨床應用的醛糖還原酶抑制劑包括依帕司他等，可通過抑制醛糖還原酶以阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，減少周圍神經(jīng)組織中山梨醇和果糖的蓄積，從而糾正神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能，改善感覺和運動神經(jīng)功能。另外，醛糖還原酶抑制劑還可抑制蛋白激酶C信號通路，增加血管內(nèi)皮細胞中一氧化氮的含量，抑制高糖介導的中性粒細胞內(nèi)皮細胞黏附，有效改善糖尿病神經(jīng)病變[12]。因此，本研究以依帕司他為兩組基本用藥，發(fā)現(xiàn)單純使用依帕司他的總有效率能夠到達84.97%，且治療后MDNS和MNSI評分均低于治療前。提示采用依帕司他治療DPN可以達到改善病情的作用。

糖尿病神經(jīng)病變不僅涉及氧化應激代謝通路，亦與微血管病變相關(guān)。微循環(huán)功能障礙可破壞神經(jīng)元和神經(jīng)鞘細胞，引發(fā)外周神經(jīng)病變[13]。因此，對于糖尿病神經(jīng)病變患者不僅需要改善其代謝通路，還需改善微循環(huán)功能障礙。羥苯磺酸鈣具有抗氧化活性，能減輕血管內(nèi)皮損傷和細胞凋亡[14]。同時，羥苯磺酸鈣還可改善血管功能，減輕炎癥反應，常用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及慢性靜脈功能不全等血管性疾病，但治療DPN的報道較少[15]。研究表明，羥苯磺酸鈣可抑制組胺、5-羥色胺、緩激肽和血栓素B2等血管活性介質(zhì)的合成并拮抗其作用;可減少過多膠原蛋白形成，防止微血管基底膜增厚;可減少血小板聚集因子的合成與釋放，降低血小板活性;可增強微血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶活性，拮抗活性氧簇的毛細血管通透性改變，從而保護血管，改善神經(jīng)缺血缺氧狀態(tài)，且在改善局部微循環(huán)障礙的基礎(chǔ)上可營養(yǎng)、修復受損神經(jīng)[16]。本研究中的治療組在依帕司他基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣，結(jié)果顯示，治療組MDNS和MNSI評分均低于對照組，總有效率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。據(jù)此提示，依帕司他聯(lián)合羥苯磺酸鈣具有協(xié)同作用，可在改善局部微循環(huán)的基礎(chǔ)上營養(yǎng)、修復受損神經(jīng)。

總之，羥苯磺酸鈣聯(lián)合依帕司他有利于減輕DPN患者肢體疼痛、麻木等癥狀，提高治療效果，值得臨床推廣使用。但本研究樣本量相對較少、隨訪時間較短，還需加大樣本量和增加隨訪時間以進一步進行臨床試驗。

參考文獻

[1] Ji N，Zhang N，Ren Z J，et al.Risk factors and pain status due to? diabetic neuropathy in chronic long-term diabetic patients in a Chinese urban population[J].Chinese Medical Journal，2012，125（23）：4190-4196.

[2] Head K A.Peripheral neuropathy：pathogeni mechanisms and alternative therapies[J].Alternative Medicine Review，2006，11（4）：294-329.

[3] Ziegler D，Buchholz S，Sohr C，et al.Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients[J].Acta Diabetologica，2015，52（1）：65-72.

[4] Kandadi M，Unnikrishnan M K，Warrier A S，et al.Chromium（d-phenylalanine） 3 alleviates high fat-induced insulin resistance and lipid abnormalities[J].Journal of Inorganic Biochemistry，2011，105（1）：58-62.

[5] Liu X.Effects of Epalrestat combined with Methylcobalamin on quality of life of patients with diabetic peripheral neuropathy[J].Chinese Journal of Primary Medicine and Pharmacy，2017，24（11）：1623-1626.

[6] Leal E C，Martins J，Voabil P，et al.Calcium Dobesilate inhibits the alterations in tight junction proteins and leukocyte adhesion to retinal endothelial cells induced by diabetes[J].Diabetes，2010，59（10）：2637-2645.

[7] Angulo J，Peiro C，Romacho T，et al.Inhibition of vascular endothelial growth factor（VEGF）-induced endothelial proliferation，arterial relaxation，vascular permeability and angiogenesis by Dobesilate[J].European Journal of Pharmacology，2011，667（1-3）：153-159.

[8] Gabir M M，Hanson R L，Dabelea D，et al.The 1997 Ameican diabetes association and 1999 World Health Organization criteria for hyperglycemia in the diagnosis and prediction of Diabetes[J].Diabetes Care，2000，23（8）：1108-1112.

[9] Tesfaye S，Boulton A J，Dyck P J，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions，diagnostic criteria，estimation of severity，and treatments[J].Diabetes Care，2010，33（10）：2285-2293.

[10] Huang F，Dong X，Zhang L，et al.GM1 and nerve growth factor modulate mitochondrial membrane potential and neurofilament light mRNA expression in cultured dorsal root ganglion and spinal cord neurons during excitotoxic glutamate exposure[J].Journal of Clinical Neuroscience，2010，17（4）：495-500.

[11] Premkumar L S，Pabbidi R M.Diabetic peripheral neuropathy：role reactive oxygen and nitrogen species[J].Cell Biochem Biophys，2013，67（2）：373-383.

[12] Srivastava S，Ramana K V，Tammali R，et al.Contribution of aldose reductase to diabetic hyperoliferation of vascular smooth muscel cells[J].Diabetes，2006，55（4）：901-910.

[13] Zhu S Q，Chen J Q，Luo C，et al.Efficacy and safety of Calcium Dobesilate combined with Benazepril in the treatment of early diabetic nephropathy[J].The Chinese Journal of Clinical Pharmacology，2014，30（7）：565-567.

[14] Zhang X，Liu W，Wu S，et al.Calcium Dobesilate for diabetic retinopathy：a systematic review and meta-analysis[J].Science China Life Sciences，2015，58（1）：101-107.

[15] Garay R P，Hannaert P，Chiavaroli C.Calcium Dobesilate in the treatment of diabetic retinopathy[J].Treat Endocrinol，2005，4（4）：221-232.

[16] Blouza S，Dakhli S，Abid H，et al.Efficacy of low-dose oral Sulodexide in the management of diabetic nephropathy[J].Journal of Nephrology，2010，23（4）：415-424.

（收稿日期：2019-11-04） （本文編輯：李盈）