39例膜性腎病患者四年治療效果隨訪

歐 健，何建強(qiáng)，王曉明，羅燕萍，吳其順

原發(fā)性腎小球疾病是目前導(dǎo)致我國慢性腎病的重要因素［1，2］，膜性腎病占所有原發(fā)性腎小球疾病的23.4%，且以每年11%的速度增長［3］。膜性腎病作為成人腎病綜合征最常見的病理類型［4］，其治療存在眾多爭議，約1/3的膜性腎病患者存在自發(fā)緩解傾向，1/3的患者非免疫抑制治療可緩解，而部分患者縱然經(jīng)過積極的免疫抑制治療仍持續(xù)不緩解，部分患者免疫抑制治療可緩解，但停用免疫抑制劑后很快復(fù)發(fā)。該研究旨在通過回顧性分析既往筆者所在科腎活檢明確診斷膜性腎病患者基線資料、治療過程中主要指標(biāo)變化及不良事件的發(fā)生情況，探索不同轉(zhuǎn)歸膜性腎病患者的臨床特點(diǎn)，為后續(xù)的膜性腎病患者治療方案選擇及預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年8月—2017年3月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科住院行腎活檢明確診斷為膜性腎病的患者資料39例。男22例，女17例；平均年齡（57.9±13.9）歲。根據(jù)治療結(jié)果分為治療有效組（A組）和治療無效組（B組），其中A組23例，平均年齡（58.5±15.0）歲；B 組 16 例，平均年齡（57.1±12.8）歲。合并高血壓者17例占43.6%，合并糖尿病者9例占23.1%，合并惡性腫瘤者3例占7.7%，甲狀腺乳頭狀癌1例，胃癌根治術(shù)者2例，均在膜性腎病發(fā)病前3～10年行癌腫根治術(shù)，術(shù)后隨訪無復(fù)發(fā)，未應(yīng)用激素及免疫治療相關(guān)藥物。既往曾發(fā)生過心腦血管事件（cardiovascular disease，CVD）者2例占5.1%，腎活檢前有免疫抑制劑治療（immunosupression antiproteinurical theraphy，IAT）史者 5 例占12.8%。兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、CVD及IAT治療史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 回顧性分析患者治療前的基線資料、治療期間主要指標(biāo)尿蛋白定量、血肌酐值及eGFR變化、治療過程中的不良事件，根據(jù)末次隨訪時(shí)間的結(jié)局分為治療有效組（CR/PR組;治療3個(gè)月以上，24 h尿蛋白定量≤0.4 g、血漿白蛋白＞35 g/L，血肌酐較基線值升高≤25%為CR組，24 h尿蛋白定量≤3.5 g、血漿白蛋白≤35 g，血肌酐較基線值升高≤25%為PR組）即A組和治療無效組（PNR組：治療3個(gè)月以上，24 h尿蛋白定量≥3.5 g、血漿白蛋白≤30 g/L，血肌酐較基線值升高≥25%為PNR組）即B組，比較兩組患者的基線資料、臨床指標(biāo)及不良事件的發(fā)生是否存在差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（x±s）或四分位數(shù)間距表示，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示。計(jì)量資料兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或mann-whityney U檢驗(yàn)，治療前后的比較采用配對樣本的t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床監(jiān)測指標(biāo) 39例患者平均收縮壓 （systolic blood pressure，SBP）（140.7±18.4） mmHg，平均舒張壓（diatolic blood pressure，DBP）（87.7±13.8） mmHg；平均空腹血糖 （fasting blood glucose，F(xiàn)BG）（5.4±0.9） mmol/L；平均尿量（1667.9±1029.9） ml；平均 24 h尿蛋白定量（4.3±2.8）g/d；平均尿微量白蛋白肌酐比值（urine microalbumin to creatinine ratio，uACR）（2104.2±1976.5） mg/g； 平均 血漿 白蛋白 （serum Albumin，sAlb）（24.1±7.0） g/L；平均血肌酐（serum creatinine，sCr）（87.2±29.6） μmol/L； 平均腎小球?yàn)V過 率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）（85.5±28.2）ml/min·1.73m2； 平 均 尿 素 氮 （Blood urine nitrogen，BUN）（5.7±2.4） mmol/L； 平均尿酸（urine acid，UA）（369.5±83.8） mmol/L； 平均膽固醇（Cholesterol，CHO）（8.5±2.7） mmol/L； 平均三酰甘油（triglyceride，TG）（2.4±1.2） mmol/L；平均低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL）（5.6±2.0）mmol/L；平均抗磷脂酶A2受體抗體滴度（anti-PLA2R-Ab，抗 PLA2R-Ab）（152.9±225.8） RU/L； 兩組間 SBP、DBP、FBG、尿量、24 h 尿蛋白定量、uACR、sAlb、sCr、eGFR、BUN、UA、CHO、TG、LDL、 抗-PLA2R-Ab 滴度差異無顯著性（P＞0.05）。

2.2 其他資料 39例患者中表現(xiàn)為NS者18例，占比46.2%。平均治療時(shí)長（18.0±13.5）個(gè)月。ACEI/ARB治療者36例占92.3%，他汀類治療者34例占87.2%，利尿劑治療者12例占30.8%。A組累計(jì)治療時(shí)間較B組長，利尿劑使用較B組少，差異有顯著性（P＜0.05）。兩組間其他臨床監(jiān)測指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 治療前后主要指標(biāo)比較 （1）39例患者治療后平均 24 h 尿蛋白定量 ［（1.7±1.8 vs 4.3±2.8）g/d，P＜0.01］、uACR ［（684.3±699.6 vs2104.2±1976.5） mg/g，P＜0.02］水平較治療前顯著降低，平均 sAlb水平［（33.3±9.6 vs 24.1±7.0） g/L，P＜0.01］ 較治療前明顯升高，尿量［（1922.4±686.9 vs1667.9±1029.9） ml，P＞0.05］、sCr ［（63.3，105.2 vs 87.2±29.6）μmol/L，P＞0.05］、eGFR ［（80.2±36.3 vs 85.5±28.2）ml/min·1.73m2，P＞0.05］與治療前比較差異無顯著性。 治療后 A 組的 24 h尿蛋白定量［（0.7±0.9 vs 3.4±1.6）g/d，P＜0.01］、uACR 水平 ［（339.3±408.8 vs 1339.8±678.1）mg/g，P＜0.01）］ 較 B 組明顯降低，sAlb 水平［（38.9±5.5 vs 24.9±8.2） g/d，P＜0.01）］ 較 B 組明顯升高，治療后 A 組尿量［（1810.2±526.9 vs 2086.5±867.9） ml，P ＞0.05）］、sCr ［（63.3，102.3 vs 88.8，187.3） μmol/L，P＞0.05）］、eGFR［（85.3±30.7 vs73.6±42.7） ml/min·1.73 m2，P＞0.05）］ 與 B 組比較差異無顯著性。（2）39例患者平均免疫抑制劑治療時(shí)長（11.3±9.4）個(gè)月，A組免疫抑制治療時(shí)間較B組長［（16.2±9.3 vs5.1±4.8）個(gè)月，P＜0.01）］。 激素使用者33例占84.6%。免疫抑制劑使用者34例占87.2%，其中使用過環(huán)磷酰胺者13例占87.2%，使用過他克莫司者20例占52.3%，使用過雷公藤者12例占30.8%，兩組間免疫抑制治療藥物選擇差異無顯著性［8（34.8%） vs4（25%），P＞0.05）］。（3）39 例患者中6例復(fù)發(fā)，占15.4%，復(fù)發(fā)病例經(jīng)免疫抑制治療后均再次達(dá)到CR/PR。進(jìn)展至腎病綜合征者5例，占12.8%，A組與B組之間差異無顯著性［3（13%）vs2（12.5%），P＞0.05）］，A 組進(jìn)展至腎病綜合征者經(jīng)免疫抑制治療均達(dá)CR/PR。進(jìn)入復(fù)合終點(diǎn)（肌酐翻倍、eGFR升高≥50%或進(jìn)展至ESRD需腎臟替代治療）者6例占17.6%，A組進(jìn)入復(fù)合終點(diǎn)者較B組少［1（4.3%） vs4（25%），P＜0.01）］。

2.4 不良事件發(fā)生情況比較 A組患者治療過程中累計(jì)發(fā)生不良事件12次，B組17次，有顯著性差異（P＜0.01）。其中A組患者治療過程中未發(fā)生不良事件者12例、發(fā)生1次者10例，發(fā)生2次不良事件及以上者1例，B組患者依次為6例、6例、4例。感染、肝損害、血糖異常或睡眠障礙是治療過程中最常見的不良事件。B組患者總體不良事件嚴(yán)重程度較A組嚴(yán)重，1例患者使用激素加環(huán)孢素治療過程中因重癥感染死亡。見表1。

表1 兩組不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

膜性腎病作為成人腎病綜合征最常見的病理類 型［4，5］，其 患 病 率 約 5～10/百 萬 人 口［6］，其 中 ，約30%為感染、實(shí)體或血液系統(tǒng)腫瘤、藥物、結(jié)締組織病等導(dǎo)致的繼發(fā)性膜性腎病，70%為原發(fā)性膜性腎?。?］。

近年來，隨著膜性腎病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，其診斷和治療均取得了重大進(jìn)展。PLA2R及THSD7A兩種特異抗原使該病的診斷有了突破性進(jìn)展［8，9］。 研究發(fā)現(xiàn)，約 70%的膜性腎病尤其是原發(fā)性膜性腎病患者腎小球足細(xì)胞表面表達(dá)PLA2R抗原，而血清中抗PLA2R-Ab幾乎僅存在于原發(fā)性膜性腎病患者中［10］，為臨床上不依賴腎活檢診斷原發(fā)性膜性腎病提供可能。THSD7A作為20近年來新發(fā)現(xiàn)的靶抗原，存在于3%～9%的PLA2R陰性的原發(fā)性膜性腎病患者中［9］，近來有研究傾向?qū)⒋嬖谶@兩種抗原的原發(fā)性膜性腎病稱為自身免疫性膜性腎病，而將未檢測到相關(guān)抗原的原發(fā)性膜性腎病稱之為特發(fā)性膜性腎病，這勢必會對膜性腎病的后續(xù)治療方案選擇產(chǎn)生重大影響。

原發(fā)性膜性腎病的治療目前尚存在眾多爭議，對于一般治療持續(xù)不緩解或高危進(jìn)展至ESRD的患者，目前推薦更積極的治療方案［11］。激素＋烷化劑作為膜性腎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)如感染、肝損害、骨髓抑制、血糖異常、誘發(fā)腫瘤等，長期應(yīng)用存在諸多顧慮。小劑量激素加鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑的治療方案可獲得與標(biāo)準(zhǔn)方案相似的緩解率［7］，但停用后易復(fù)發(fā)［12］，且目前缺 乏可 靠的RCT研究評估及遠(yuǎn)期預(yù)后，近年來，基于免疫機(jī)制參與發(fā)病的治療藥物—利托昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的RCT研究發(fā)現(xiàn)其有效，且較標(biāo)準(zhǔn)治療方案更安全，但費(fèi)用昂貴，且遠(yuǎn)期療效及安全性研究尚需進(jìn)一步明確［11，13-15］。

蛋白尿定量及sALb是直觀、經(jīng)濟(jì)的評估治療效果的指標(biāo)之一［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前兩組基線蛋白尿及sALb水平無差異。在不考慮治療結(jié)局分組的情況下，39例患者最終有34例接受了免疫抑制治療，占73.5%，說明免疫抑制劑治療可能是增加膜性腎病臨床緩解的重要治療方案。

在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)治療有效組和治療無效組之間免疫抑制劑治療方案的差異時(shí)，筆者發(fā)現(xiàn)，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或他克莫司應(yīng)用最廣泛，二者雖臨床療效無顯著性差異，但其中6例應(yīng)用環(huán)磷酰胺無效或不良反應(yīng)較大的患者，更換為他克莫司治療大部分能達(dá)到完全或部分緩解。在應(yīng)用他克莫司治療的20例患者中，17例治療有效，且臨床不良事件主要以腹瀉、皮疹等輕微不良事件為主，未出現(xiàn)重癥感染、嚴(yán)重肝損害或其他嚴(yán)重不良事件，這為他克莫司治療膜性腎病尤其是難治性膜性腎病提供了依據(jù)。因此，可推測激素加他克莫司治療難治性膜性腎病優(yōu)于激素加環(huán)磷酰胺方案。目前該研究只發(fā)現(xiàn)免疫抑制治療能減少復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，但兩組患者的血肌酐、eGFR及進(jìn)展至ESRD/RRT比例無差異，需要長時(shí)間大樣本多中心的RCT研究來進(jìn)一步證實(shí)。

另外，在應(yīng)用免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的過程中，有部分報(bào)道提示可能有促進(jìn)腫瘤生長的作用。該研究中，既往有腫瘤病史的患者均為治療無效組，且應(yīng)用了環(huán)磷酰胺，但均無明顯腫瘤復(fù)發(fā)跡象，后續(xù)將繼續(xù)隨訪這些患者的腫瘤情況以便更確切了解腫瘤復(fù)發(fā)與免疫抑制劑的相關(guān)性、腫瘤病史與膜性腎病臨床緩解之間的關(guān)系。

治療前腎功能穩(wěn)定，輕中度蛋白尿、無水腫及深靜脈血栓等臨床表現(xiàn)的患者中，以隨訪觀察、低蛋白飲食、ACEI/ARB為初始治療，僅有1例患者經(jīng)上述治療臨床緩解，后續(xù)6例患者進(jìn)展至腎病綜合征或腎功能損害進(jìn)展，經(jīng)免疫抑制劑治療后達(dá)到完全或部分緩解，且這6例患者中有5例均屬于治療無效組。同時(shí)在比較兩組患者免疫抑制劑治療時(shí)長的差異時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療有效組的累計(jì)治療時(shí)間更長。因此，在臨床減停激素和免疫抑制劑的過程中，臨床醫(yī)師應(yīng)該更慎重，適度延長患者的治療時(shí)間可能增加患者臨臨床緩解，延緩進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間。

值得注意的是，該研究中應(yīng)用利尿劑治療的12例患者中，8例在末次隨訪時(shí)療效評估不緩解，其中1例患者死于重癥肺炎、3例患者進(jìn)展至ESRD、1例患者肌酐值翻倍。未應(yīng)用利尿劑的患者27例，其中8例末次隨訪時(shí)療效評估不緩解，其中1例為肌酐值翻倍，無死亡或進(jìn)展至ESRD者。治療無效組的利尿劑使用更廣泛，可以推測，利尿劑的使用并不能改善膜性腎病患者的治療結(jié)局，且可能增加治療過程中的不良事件發(fā)生，后續(xù)原因尚需進(jìn)一步研究探討。因此，除非患者存在明顯的容量負(fù)荷，盡量減少利尿劑的使用可能對改善患者結(jié)局有一定的積極作用，當(dāng)然，這需要后續(xù)大樣本、多中心數(shù)據(jù)研究的支持。累計(jì)治療時(shí)長在兩組不同治療結(jié)局的患者中存在顯著差異，治療時(shí)間長的患者，臨床緩解率或發(fā)生終點(diǎn)事件更少，因此，對于這類患者，應(yīng)該更加積極治療以增加臨床緩解率。兩組患者進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)總體差異有顯著性，但兩組間治療后的eGFR、肌酐值翻倍、eGFR升高≥50%或進(jìn)展至ESRD/RRT比較并無顯著差異，可能與隨訪時(shí)間相對較短及樣本量相對較少有關(guān)。

綜上，膜性腎病患者治療尚存在諸多挑戰(zhàn)，累計(jì)治療時(shí)長及利尿劑使用可能對膜性腎病治療結(jié)局產(chǎn)生一定的影響，激素加他克莫司方案較激素加環(huán)磷酰胺方案臨床治療安全性更高，不良反應(yīng)更少。積極治療及長期隨訪可能改善膜性腎病患者的治療結(jié)局，延緩進(jìn)展至ESRD/RRT，個(gè)體化有效的治療方案可能減少不良事件尤其是嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。