蘇紅霞
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌總數(shù)的85%左右,其中約40%左右的患者存在表皮生長因子(EGFR)突變。美國NCCN指南已批準(zhǔn)表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)用于EGFR基因突變晚期 NSCLC 的治療[1,2],但大多數(shù)患者最終不可避免地出現(xiàn)耐藥問題,奧希替尼是第三代EGFRTKI,可抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變,并具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的臨床活性[3]。該文報(bào)道1例三線治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展后EGFR T790M陰性應(yīng)用奧希替尼治療獲益顯著的病例。
患者,女,53歲,2012年2月以主訴“咳痰、胸悶”入院。胸部CT:左肺上葉占位,雙肺結(jié)節(jié)影。經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù),病理學(xué)診斷結(jié)果顯示為腺癌,臨床分期為T1cN0M1a期,EGFR基因檢測(cè)結(jié)果為EGFR19del。一線選擇厄洛替尼靶向治療,中位無進(jìn)展生存期(PFS)為36個(gè)月。2015年3月參加馬來酸艾維替尼膠囊新藥臨床試驗(yàn),后逐漸出現(xiàn)腦、肝轉(zhuǎn)移于2018年1月份出組。2018年2月份三線給予培美曲賽+卡鉑+貝伐珠單抗治療,無進(jìn)展生存期(PFS)為9月余。2018年11月患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐,復(fù)查顱腦MRI檢查提示腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展,血液基因檢測(cè)顯示為EGFR 19外顯子突變,自2018年12月起至今行奧希替尼80 mg口服1次/d,服用2周后癥狀顯著緩解,腫瘤標(biāo)志物明顯下降,影像學(xué)檢查病灶相對(duì)穩(wěn)定。
EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療包括吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI,患者接受一線EGFR-TKI治療的中位PFS在9~13個(gè)月左右即出現(xiàn)獲得性耐藥,在疾病進(jìn)展后,約50%的患者可檢測(cè)到EGFR T790M突變[4]。奧希替尼是第三代的不可逆EGFR-TKI,在晚期NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中表現(xiàn)出良好的療效和可控的毒性。繼日本指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology/ESMO)指南、美國國家綜合癌癥 網(wǎng) (National Comprehensive Cancer Network/NCCN)指南將奧希替尼作為優(yōu)選推薦后,泛亞ESMO晚期NSCLC指南奧希替尼一線治療入選其中并成為最高級(jí)別推薦,同時(shí)作為標(biāo)準(zhǔn)治療推薦用于腦轉(zhuǎn)移的EGFR敏感突變NSCLC患者。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)是晚期NSCLC發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要部位之一,確診時(shí)大概有10%的患者已經(jīng)發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移,治療過程中有40%~50%的患者發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移。臨床前研究顯示,奧希替尼相比于一代或二代EGFR TKI,可以更好地穿透血腦屏障。為評(píng)價(jià)奧希替尼CNS活性,合并分析AURA擴(kuò)展和AURA2兩項(xiàng)Ⅱ期研究中CNS轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)。既往EGFR TKI治療進(jìn)展的T790M陽性NSCLC,確認(rèn)CNS轉(zhuǎn)移的客觀緩解率(ORR)為54%,疾病控制率(DCR)為 92%,療效與既往放療無關(guān)[5]。 AURA3 比較了奧希替尼方案與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療方案用于EGFR-TKI一線治療后進(jìn)展的T790M陽性晚期NSCLC患者CNS轉(zhuǎn)移的療效[6]。結(jié)果顯示,有一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量轉(zhuǎn)移病灶的患者中,奧希替尼治療組和化療組的CNS ORR分別為70%和31%;在有可測(cè)量/不可測(cè)量轉(zhuǎn)移病灶患者中的CNS ORR則分別為40%和17%;中位無CNS進(jìn)展生存期分別為11.7個(gè)月和5.6個(gè)月。無論之前是否接受過腦部放療,均可觀察到CNS療效。
在Ⅲ期FLAURA研究中[7],奧希替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療基線合并CNS轉(zhuǎn)移的EGFR突變晚期NSCLC患者,CNS中位PFS分別為未達(dá)到和13.9個(gè)月,可以降低52%的CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。在CNS全分析集中奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的CNS ORR為66%和43%。在奧希替尼組中,有23%的患者取得了完全緩解(CR),而標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組中無患者取得CR。無論患者既往是否接受過腦放療,均觀察到奧希替尼的療效。奧希替尼組新發(fā)CNS病灶的患者比例顯著少于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療組,分別為12%和30%,提示奧希替尼能夠有效地降低患者在治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),盡早使用,可起到防轉(zhuǎn)移于先的作用。
腦膜轉(zhuǎn)移(LM)是晚期NSCLC的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,發(fā)病率低,預(yù)后差。LM起病隱匿,臨床表現(xiàn)缺乏特異性。最常見的癥狀是顱內(nèi)高壓和腦膜刺激癥狀,如頭痛、惡心和嘔吐[8]。在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中,腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為9%,中位總生存時(shí)間(OS)為3~10個(gè)月。AURA3研究顯示有7例腦實(shí)質(zhì)伴隨腦膜轉(zhuǎn)移患者,腦膜病灶有2例完全緩解,2例部分緩解,其余3例穩(wěn)定,腦膜ORR 57%[6]。 Ahn 等[9]回顧性地分析了 AURA 系列研究中合并腦膜轉(zhuǎn)移患者接受奧希替尼治療的療效,提出奧希替尼每日80 mg在既往EGFR-TKI治療進(jìn)展后EGFR T790M突變陽性的腦膜轉(zhuǎn)移患者中表現(xiàn)出有臨床意義的獲益 (ORR 55%、PFS 11.1個(gè)月、OS 18.8個(gè)月),提示奧希替尼每日80 mg可能是治療EGFR突變陽性伴腦膜轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者的恰當(dāng)劑量。因此肺癌NCCN指南中,積極推薦奧希替尼作為軟腦膜進(jìn)展的治療方式之一,無論有無T790M突變都可用。奧希替尼對(duì)腦/軟腦膜轉(zhuǎn)移的療效確切,無論是初治或經(jīng)治(合并T790M),奧希替尼都是這類患者的首選方案,成為EGFR腦轉(zhuǎn)移患者量身定制的靶向藥物。
臨床上對(duì)于多發(fā)、彌漫性腦轉(zhuǎn)移患者,治療以內(nèi)科全身治療為主,而奧希替尼的療效首當(dāng)其沖。Xie等[10]研究報(bào)道提示出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者應(yīng)用奧西替尼聯(lián)合或不聯(lián)合放療的PFS,OS并無明顯差異,同時(shí)為使放療相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最小化,奧希替尼優(yōu)先應(yīng)用而延遲放射治療或許是更好的選擇。奧希替尼對(duì)于多線治療失敗的患者,其仍能守住最后防線,達(dá)到長期的穩(wěn)定控制,以最大化患者的長期獲益。在安全性方面,奧希替尼不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于其他靶向藥物。該例患者在三線治療后出現(xiàn)頭痛、嘔吐等腦轉(zhuǎn)移癥狀,雖無腦脊液檢測(cè)和影像學(xué)證據(jù)進(jìn)一步支持明確診斷,仍高度懷疑腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移?;颊哐簩W(xué)檢測(cè)結(jié)果為EGFR T790M陰性,選擇應(yīng)用奧希替尼后臨床獲益仍較明顯,且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生,生存質(zhì)量得到了極大的保障,至今仍在服用此藥物過程中。