柴胡疏肝散聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流病臨床研究

陳昶洲，張 雯，李熠萌，凌江紅

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院消化科，上海 200021)

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease，GERD) 系指由胃內(nèi)容物反流入食管所引起的一系列不適癥狀和(或)并發(fā)癥，可分為非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)、糜爛性食管炎(erosive esophagitis, EE)和Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)3種類型[1-2]。GERD的全球平均發(fā)病率約為13.3%，且呈逐年升高的趨勢[3]。本研究觀察柴胡疏肝散聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)治療GERD的臨床療效，以期為GERD的治療提供新的有效途徑。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 根據(jù)GERD的典型癥狀如燒心、反流，非典型癥狀如胸痛、上腹痛、上腹部燒灼感、噯氣等確立初步診斷[4]。在確立GERD診斷的患者中，再根據(jù)胃鏡檢查結(jié)果分為NERD和EE兩類[1-2]。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 參照中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會2017年制定的《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見》[5]中肝胃郁熱型的辨證標準。(1)主癥：①燒心；②反酸。(2)次癥：①胸骨后灼痛；②胃脘灼痛；③脘腹脹滿；④噯氣或反食；⑤易怒；⑥易饑。(3)舌象、脈象：①舌紅，苔黃；②脈弦。主癥2項，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.2 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準。②年齡18～65歲，性別不限。

1.3 排除標準 ①消化道腫瘤、賁門失弛緩癥、食管潰瘍、胃十二指腸潰瘍；②妊娠或哺乳期婦女；③嚴重心、肝、腎功能不全者；④入組前4周內(nèi)服用過抑酸藥；⑤過敏體質(zhì)或可能對本研究藥物過敏者；⑥有酒精或藥物濫用史者。

1.4 剔除標準 因各種原因不能完成全程治療或出現(xiàn)不良反應(yīng)者。

1.5 一般資料 收集2017年6月至2019年5月在曙光醫(yī)院消化科門診就診的符合納入標準的GERD患者共212例，分為EE和NERD兩組，每組106例。兩組患者均采用隨機數(shù)字表再各自分為治療組和對照組，每組53例。治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而終止治療6例，其中，EE治療組3例，EE對照組1例，NERD治療組1例，NERD對照組1例。治療后失訪而未能完成評估8例，其中EE治療組2例，EE對照組3例，NERD治療組1例，NERD對照組2例。完成試驗及評估者共198例(占93.4%)，其中EE治療組48例，男26例，女22例，平均年齡(38.69±8.44)歲；EE對照組49例，男26例，女23例，平均年齡(37.92±8.31)歲；NERD治療組51例，男28例，女23例，平均年齡(37.47±8.45)歲；NERD對照組50例，男27例，女23例，平均年齡(38.52±8.10)歲。平均病程EE治療組為(5.64±2.57)年，EE對照組為(5.61±2.22)年，NERD治療組為(5.43±2.38)年，NERD對照組為(5.54±2.10)年。4組年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義(年齡：F(3，194)=0.225，P=0.879；病程：F(3，194)=0.083，P=0.969)。

2 方法

2.1 治療方法 對照組EE、NERD患者均口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片(阿斯利康制藥有限公司)，每日1次，每次20 mg，餐前口服。治療組患者在對照組療法基礎(chǔ)上加服柴胡疏肝散顆粒劑(華潤三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，主要成分為陳皮、柴胡、川芎、枳殼各6 g，香附、芍藥各10 g，甘草3 g)，每日早晚飯后用開水沖服。4組療程均為8周。

2.2 觀測指標 采用反流診斷問卷(reflux diagnostic questionnaire，RDQ)[6]評估病情。

2.2.1 依癥狀發(fā)作頻率計分 按照燒心、反食、非心源性胸痛、反酸4種癥狀每周發(fā)生頻率，依“從未有過”“每周不足1 d”“每周1 d”“每周2～3 d”“每周4～5 d”“幾乎每天”分別計0、1、2、3、4、5分，最高可得20分。

2.2.2 依癥狀發(fā)作程度計分 按照上述4種癥狀發(fā)生程度，“從未有過”計0分，“癥狀不明顯，在醫(yī)生提醒下發(fā)現(xiàn)”計1分，“癥狀明顯，影響日常生活，偶爾服藥”計3分，“癥狀非常明顯，影響日常生活，需長期服藥治療”計5分，“癥狀介于1分和3分之間”計2分，“癥狀介于3分和5分之間”計4分。癥狀頻率及癥狀程度計分最高40分。

2.3 評價方法 比較各組治療8周前后RDQ積分的差異并分析療效。比較治療剛結(jié)束時及停藥4周后RDQ積分的差異并分析藥效的持久性。

3 結(jié)果

主效應(yīng)分析結(jié)果顯示，治療方法、時點的主效應(yīng)及時點與病種、治療方法的交互作用均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，病種的主效應(yīng)無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。簡單效應(yīng)分析結(jié)果顯示，與治療前比較，治療8周末4組患者RDQ評分均顯著降低(P<0.05)，停藥4周末，4組患者RDQ評分均較治療8周末上升，但均顯著低于治療前(P<0.05)；對于EE、NERD患者，治療組患者治療8周末和停藥4周末RDQ評分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1、表2、表3。

表1 被試內(nèi)因素(時點)的主效應(yīng)分析結(jié)果(Greenhouse-Geisser校正法)

表2 被試間因素(病種、治療方法)的主效應(yīng)分析結(jié)果

表3 4組不同時點RDQ評分比較

注：與EE對照組比較，*P<0.05；與NERD對照組比較，#P<0.05；與EE治療組比較，◇P<0.05；與治療前比較，aP<0.05；與治療8周末比較，bP<0.05

4 討論

GERD是消化系統(tǒng)常見病，近年來我國GERD的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率呈逐年上升之勢[7]。經(jīng)規(guī)范PPIs治療后，大部分GERD患者的反酸、燒心等癥狀可完全緩解，但仍有高達30%的GERD患者癥狀控制欠佳[8]。目前除藥物治療外，還有各種內(nèi)鏡治療及外科手術(shù)治療用于改善和緩解GRED患者的癥狀[9]。但內(nèi)鏡及外科治療都屬于侵入性及創(chuàng)傷性治療，所以尋求更有效的藥物治療方法是亟待解決的問題，PPIs聯(lián)合中醫(yī)藥治療就是其中一種行之有效的手段。單純的西藥治療對于GERD的干預(yù)效果有限,而且在停藥后復(fù)發(fā)率較高。而中醫(yī)藥治療從整體入手，辨證論治，能在一定程度上改善癥狀，降低復(fù)發(fā)率，減少不良反應(yīng)[10]。

GERD根據(jù)其主要癥狀及病位、病因病機，屬于中醫(yī)“吐酸”“食管癉”范疇，病位在食管，病性以熱證居多[5]。胃失和降、胃氣上逆為GERD的基本病機[11]，肝膽失于疏泄，胃氣上逆，氣郁日久，化火生酸，肝膽邪熱犯及脾胃，以致胃氣挾火熱上逆。在GERD的辨證分型中，肝胃郁熱證是主要的一型，以燒心、反酸為主癥，舌象、脈象表現(xiàn)為舌紅、苔黃膩、脈弦滑，治法以疏肝泄熱、和胃降逆為主[5]。柴胡疏肝散出自《景岳全書》，有行氣疏肝、和血止痛之效，中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》認為柴胡疏肝散為GERD肝胃郁熱證之主方[5]。近年來的一些研究也發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散在胃腸疾病中的功效及作用機制。張智等[12]、李雪萍等[13]的動物實驗均提示，柴胡疏肝散通過調(diào)節(jié)胃腸激素而增強胃腸蠕動。凌江紅等[14]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散通過下調(diào)胃竇生長抑素表達而發(fā)揮對功能性消化不良的治療作用。而柴胡作為柴胡疏肝散的君藥，也常為著名醫(yī)家李東垣在脾胃病中使用[15]。

本實驗通過觀察GERD患者治療前后RDQ評分的變化來判斷柴胡疏肝散在GRED治療中的作用。在EE對照組、EE治療組、NERD對照組、NERD治療組這4組患者中，治療8周末的RDQ評分均較治療前下降(P<0.05)；停藥4周末的RDQ評分也均較治療前下降(P<0.05)。進一步觀察發(fā)現(xiàn)，在EE和NERD患者中，治療組患者治療8周末及停藥4周末的RDQ評分均高于對照組患者的相應(yīng)RDQ評分。這表明在EE和NERD這兩類患者中，只要符合中醫(yī)肝胃郁熱證的診斷，柴胡疏肝散聯(lián)合PPIs和單獨用PPIs相比，都能更有效地緩解癥狀并維持療效，這也是中醫(yī)異病同治優(yōu)勢的體現(xiàn)。

GERD可分為NERD、EE和BE 3種類型，其中NERD約占70%[16]，EE和NERD占GERD的絕大多數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散聯(lián)合PPIs對肝胃郁熱型NERD和EE患者均有顯著的療效且能減少復(fù)發(fā)，這為GERD的治療提供了新的思路。