硼替佐米聯(lián)合化療對多發(fā)性骨髓瘤的治療效果及對VEGF、IL-6、IL-17的影響

聶麗容 李慶華 梁亮 何紅華 馬境志

多發(fā)性骨髓瘤屬于一種惡性漿細(xì)胞腫瘤，人體骨髓中的漿細(xì)胞病變是引發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的最主要原因[1，2]，目前世界衛(wèi)生組織將多發(fā)性骨髓瘤歸為B細(xì)胞淋巴瘤的一種。隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人口老齡化越來越嚴(yán)重，多發(fā)性骨髓的病發(fā)率也日趨升高。近年來不少研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米對治療多發(fā)性骨髓瘤的治療效果確切，緩解率較高[3]。本文通過對80例多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療研究，旨在探究硼替佐米聯(lián)合化療對多發(fā)性骨髓瘤的治療效果。

材料與方法

1 研究對象 選取2016年5月～2018年5月于本院接受治療的80例多發(fā)性骨髓瘤患者，分為傳統(tǒng)化療組和硼替佐米組。傳統(tǒng)化療組患者53例，其中男性28例，女性25例，年齡31～89歲，平均（64.4±8.5）歲。硼替佐米組患者27例，其中男性11例，女性16例，年齡30～87歲，平均（63.7±10.2）歲。治療前兩組患者一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：選取患者均符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他腫瘤患者，患有免疫性疾病患者。研究對象均簽署知情通知書。

2 方法

2.1 治療及分組：傳統(tǒng)化療組采用常規(guī)化療方案，化療所用藥物：沙利度胺100 mg/d，長春新堿0.5 mg/d，d1～4，阿霉素10 mg/（m2· d）,d1～4，地塞米松靜脈滴注或者口服40 mg/d，d1～4、d8～11。硼替佐米組化療所用藥物：沙利度胺100 mg/d，硼替佐米（萬珂，BSP Pharmaceuticals S.r.l.生產(chǎn)）1.3 mg/m2靜脈注射，d1、d4、d8、d11，阿霉素10 mg/（m2· d）d1～4，地塞米松靜脈滴注或者口服40 mg/d，d1～4、d8～11。每4周1個(gè)療程，兩組患者均持續(xù)治療4個(gè)療程。

2.2 標(biāo)本采集：抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，冷凝處理后，以3 000 r/min離心，取上層血漿冷凍保存至-70℃冰箱。

2.3 ELISA雙抗體夾心法檢測VEGF、IL-6、IL-17的表達(dá)：將待測標(biāo)本與酶標(biāo)記物嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書的操作步驟，采用比色檢測血清VEGF、IL-6、IL-17水平。

2.4 M蛋白、球蛋白、骨髓漿細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白檢測：使用瓊脂糖凝膠電泳檢測M蛋白、溴甲酚綠法檢測球蛋白表達(dá)水平；骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查骨髓漿細(xì)胞數(shù)；免疫透射比濁法檢測血紅蛋白表達(dá)。

2.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)：將兩組患者接受治療后的療效分為5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，分別為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、穩(wěn)定及病情進(jìn)展。具體評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)[4]。2.6 不良反應(yīng)觀察：對80例多發(fā)性骨髓瘤患者分別給予用藥治療，對傳統(tǒng)化療組患者和硼替佐米組患者用藥后出現(xiàn)的帶狀皰疹、惡心、乏力等不良反應(yīng)進(jìn)行對比分析。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ±s）描述，兩組間比較采用配對t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率描述，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)，參數(shù)間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析，P值＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 VEGF、IL-6與多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床相關(guān)性見表1，VEGF、IL-6的表達(dá)水平與多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓漿細(xì)胞水平、疾病分期等因素有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 VEGF、IL-6與多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床相關(guān)性（ ±s，mg/L）

2 兩組患者治療前后VEGF、IL-6、IL-17表達(dá)水平比較見表2，治療后兩組患者VEGF、IL-6、IL-17表達(dá)水平低于治療前；治療后硼替佐米組患者VEGF、IL-6、IL-17表達(dá)水平低于傳統(tǒng)化療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)觀察見表3，治療后兩組患者M(jìn)蛋白、骨髓漿細(xì)胞數(shù)及球蛋白均低于治療前，血紅蛋白高于治療前；治療后硼替佐米組患者M(jìn)蛋白、骨髓漿細(xì)胞數(shù)及球蛋白低于傳統(tǒng)化療組，血紅蛋白高于傳統(tǒng)化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后VEGF、IL-6、IL-17表達(dá)水平比較（ ±s，mg/L）

4 兩組患者治療效果比較見表4，硼替佐米組患者的治療總有效率高于傳統(tǒng)化療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

5 傳統(tǒng)化療組和硼替佐米組不良反應(yīng)觀察見表5，硼替佐米組患者的治療總不良反應(yīng)率低于傳統(tǒng)化療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

6 VEGF、IL-6、IL-17水平與治療反應(yīng)的相關(guān)性研究見表6所示，VEGF、IL-6、IL-17水平與治療反應(yīng)成正相關(guān)，指標(biāo)水平升高，說明患者的病情程度越嚴(yán)重，指標(biāo)水平下降，說明患者病情得到改善。

表3 兩組患者治療前后M蛋白、骨髓漿細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白比較（ ±s，mg/L）

表4 兩組患者治療效果比較（n ，%）

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較（n，%）

表6 VEGF、IL-6、IL-17水平與治療反應(yīng)的相關(guān)性研究

討 論

多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的惡性漿細(xì)胞瘤疾病，目前主要治療手段是化療，但是對于病情的緩解率相對較低。造血干細(xì)胞治療給患者帶來了較好的治療效果，但是由于患者的供體及年齡等多種因素的限制，使造血干細(xì)胞治療不能普及；而且處于終末期的多發(fā)性骨髓瘤患者可能繼續(xù)漿細(xì)胞白血病，嚴(yán)重影響治療效果，縮短了患者的生存期[5]。

硼替佐米是一種由人工合成的二肽硼酸鹽類似物，也是一種可逆性的蛋白酶體抑制劑，抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性[6]。骨髓瘤細(xì)胞中的蛋白酶體受到抑制后，可以是IκB和NF-κB相結(jié)合，抑制其活性及細(xì)胞增殖的相關(guān)基因表達(dá)[7]。在本文研究中，患者治療總有效率明顯升高，說明硼替佐米能夠提高化療對患者的治療效果，而且不良反應(yīng)情況也明顯減少，說明硼替佐米具有較高的安全性。顧姍姍[8]在其研究中也指出，化療與硼替佐米聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤能夠提高單獨(dú)使用化療的治療效果，且副作用小，與本文研究結(jié)論一致。

VEGF由人體內(nèi)某些腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在惡性造血系統(tǒng)的疾病發(fā)展過程中具有重要作用[9，10]。本研究表明，患者治療后VEGF水平降低，說明硼替佐米抑制了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖。VEGF會(huì)誘導(dǎo)形成IL-6，而IL-6是一種炎癥發(fā)熱反應(yīng)的重要因子，還可以促使腫瘤細(xì)胞的分化增殖[11]。本研究說明硼替佐米可以減少腫瘤細(xì)胞的分化增殖。IL-17屬于促炎因子，主要是由活化的T細(xì)胞分泌形成的炎癥細(xì)胞因子，在人體機(jī)制中可以誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生，達(dá)到促進(jìn)血管新生的作用[12，13]。本研究發(fā)現(xiàn)由于硼替佐米經(jīng)人體吸收后，使得并發(fā)部位產(chǎn)生的大量IL-17未能進(jìn)入血液循環(huán)，致使血清中IL-17的表達(dá)水平降低。

M蛋白屬于免疫球蛋白，漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞的惡性增殖會(huì)產(chǎn)生大量M蛋白[14，15]，在多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤中表達(dá)過高[16]。漿細(xì)胞又被稱為效應(yīng)B細(xì)胞，漿細(xì)胞具有合成、貯存免疫球蛋白的作用，可以參與體液免疫反應(yīng)[17]。血紅蛋白的生理性功能和病理性功能與紅細(xì)胞的生理及病理性功能是相同的,由蛋白和血紅素構(gòu)成[18，19]。本研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者在使用硼替佐米和化療進(jìn)行治療后，M蛋白、骨髓漿細(xì)胞數(shù)及球蛋白水平含量明顯降低，血紅蛋白水平升高，說明硼替佐米聯(lián)合化療能夠有效抑制淋巴瘤細(xì)胞的增殖，提高患者的免疫功能，與邵力[20]等研究結(jié)果一致。

結(jié)論，硼替佐米聯(lián)合化療能夠抑制患者炎癥因子和腫瘤細(xì)胞的分化增殖能力，有效改善患者的臨床癥狀，總體治療效果顯著，且具有較高的安全性。