炎癥性腸病中活性氧及抗氧化的研究進(jìn)展

陳麗霏 張世倡 肖林 呂凱結(jié) 黎志晴

[摘要]炎癥性腸?。↖BDs）包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是最常見的腸道失調(diào)疾病。IBDs的致病機(jī)理中活性氧（ROS）起關(guān)鍵作用。ROS包括超氧陰離子自由基（O2-）、羥基自由基（-OH）、過氧化氫（H2O2）、單態(tài)氧（1O2）和其他過氧化物，ROS通過氧化DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)來調(diào)控細(xì)胞的調(diào)亡。為了保護(hù)生物系統(tǒng)免受過量ROS的損害，細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)被激活進(jìn)而調(diào)節(jié)ROS的生成。由于對(duì)IBDs患者體內(nèi)ROS與抗氧化系統(tǒng)的研究十分缺乏，特別是兒童患者，因此需要對(duì)IBDs中ROS和抗氧化機(jī)理進(jìn)行匯總研究。本綜述通過對(duì)IBDs的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制加深了解，以期為臨床治療手段、靶向載體及靶向藥物的研究提供思路。

[關(guān)鍵詞]炎癥性腸病;克羅恩病;潰瘍性結(jié)腸炎;活性氧;抗氧化

[中圖分類號(hào)] R574? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）3（c）-0024-04

Research progress of reactive oxygen species and anti-oxidation in inflammatory bowel diseases

CHEN Li-fei? ?ZHANG Shi-chang? ? XIAO Lin? ?LYU Kai-jie? ?LI Zhi-qing

Department of Pharmacy， Xingtan Hospital Affiliated to Shunde Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Foshan? ?528300， China

[Abstract] Inflammatory bowel diseases （IBDs） which include Crohn′s disease and ulcerative colitis are the most common intestinal dysfunction. Reactive oxygen species （ROS） plays a key role in pathogenesis of IBDs. ROS which includes superoxide radicals （O2-）， hydroxyl radicals （-OH）， hydrogen peroxide （H2O2）， singlet oxygen （1O2） and other peroxide is responsible for cell apoptosis via oxidation of DNA， proteins， lipids， and any other cellular constituent. To protect biological systems form overdose of ROS， the anti-oxidation system of cells is activated to regulate the production of ROS. Due to the lack of research on ROS and anti-oxidation system in patients with IBDs， especially in pediatric patients， it is necessity for comprehensive study of ROS and anti-oxidation mechanisms in IBDs. This review deepens the understanding of the occurrence and development mechanisms of IBDs， with a view to providing ideas for clinical treatments， targeted vector and targeted drugs.

[Key words] Inflammatory bowel diseases; Crohn′s disease; Ulcerative colitis; Reactive oxygen species; Anti-oxidation

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBDs）是一種具有慢性、特發(fā)性和復(fù)雜性特征的炎性腸道疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。前者是一種慢性肉芽腫性炎癥，病變部位主要以末段回腸及鄰近結(jié)腸為主;后者又稱非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，病變部位僅限于大腸黏膜與黏膜下層。IBDs患者的臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期腹痛、腹瀉、胃腸道出血和吸收不良，確切的病因還不是十分明確[1]。IBDs的發(fā)生及發(fā)展過程可能受到遺傳因素、環(huán)境因素、飲食因素和微生物之間相互作用的影響，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)缺陷和黏膜屏障改變[2]。IBDs的治療以分級(jí)、分期、分段治療為原則，以支持治療、對(duì)癥治療、心理治療及營(yíng)養(yǎng)治療為常規(guī)治療手段。其中，主要的治療手段為對(duì)癥治療，對(duì)癥治療對(duì)早期病患有一定療效，但是對(duì)晚期病患療效不顯著，只能延緩疾病的發(fā)展進(jìn)程和減輕患者的痛苦[3]。研究表明，隨著疾病的發(fā)生發(fā)展，在腸道的慢性炎癥反應(yīng)和反復(fù)免疫反應(yīng)過程中，腸道細(xì)胞內(nèi)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）濃度增加[4]。ROS通過氧化DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)來調(diào)控細(xì)胞的調(diào)亡。為了保護(hù)生物系統(tǒng)免受過量ROS的損害，細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)被激活進(jìn)而調(diào)節(jié)ROS的生成。降低患處的ROS濃度或許能夠作為預(yù)防和治療IBDs的方法，從而阻止疾病的發(fā)生和發(fā)展。為此，本文對(duì)IBDs中ROS和抗氧化系統(tǒng)產(chǎn)生機(jī)制作一綜述，希望通過增加科研工作者對(duì)IBDs發(fā)生發(fā)展過程中ROS及抗氧化機(jī)制的認(rèn)識(shí)，從而研究出臨床治療手段和特異性載體或藥物靶向阻斷該疾病的發(fā)生發(fā)展。

1 ROS

ROS包括超氧陰離子自由基（O2-）、羥基自由基（-OH）、過氧化氫（H2O2）和單態(tài)氧（1O2）是生物系統(tǒng)新陳代謝的副產(chǎn)物[5]。低水平的ROS對(duì)某些生理學(xué)過程是必需的，包括蛋白質(zhì)的磷酸化、轉(zhuǎn)錄因子的活化、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞免疫和作為第二信使調(diào)節(jié)心臟與血管細(xì)胞的運(yùn)作。而過多的ROS對(duì)細(xì)胞組成元件如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)存在有害作用[6]。研究表明，ROS在人類疾病如癌癥、高脂血癥、糖尿病、代謝紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾?。ǜ哐獕?、缺血性心臟病、慢性心力衰竭）和神經(jīng)退行性病變的致病機(jī)理中都有一定的作用[7]。

現(xiàn)階段科學(xué)研究表明，ROS參與到至少60種疾病當(dāng)中[8]。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，-OH能夠降解蛋白多糖;H2O2能夠干擾三磷酸腺苷的合成而抑制軟骨蛋白多糖的合成;過氧硝酸鹽和次氯酸可以促進(jìn)軟骨損傷，并能與抗壞血酸鹽反應(yīng)，而抗壞血酸濃度降低是有害的，抗壞血酸的存在對(duì)軟骨的正常功能發(fā)揮起到至關(guān)重要的作用[9]。在致癌作用中，高活性的-OH能氧化傷害DNA;過氧硝酸鹽既能夠氧化也能硝化DNA的堿基，這種反應(yīng)所引起的大多數(shù)突變都是參與到鳥嘌呤的修飾中，導(dǎo)致鳥嘌呤變成胸腺嘧啶。如果是在一些關(guān)鍵基因如致癌基因或腫瘤抑制基因發(fā)生氧化反應(yīng)，這在一定程度上能促進(jìn)癌癥的發(fā)生或發(fā)展[10]。在糖尿病中，O2-由于葡萄糖氧化、蛋白的非酶途徑糖基化和糖化蛋白的氧化降解而被過多的生成。持續(xù)的高糖血癥能導(dǎo)致錳-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）和谷胱甘肽（GSH）氧化還原循環(huán)的自由基清除能力降低。過多的ROS自由基能夠加快周圍神經(jīng)和血管的老化，降低胰島的分泌功能，還能破壞腎臟細(xì)胞而降低血糖的清除，進(jìn)一步加重高糖血癥[11]。ROS在神經(jīng)組織中作為興奮性氨基酸和神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)也經(jīng)常參與到許多神經(jīng)退行性病變的病變過程中。帕金森病是以黑質(zhì)中α-突觸核蛋白突變?yōu)樘卣?，?突觸核蛋白的突變能夠調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)ROS產(chǎn)生多巴胺的活性。多巴胺是一個(gè)很好的金屬螯合劑和電子供體，對(duì)Cu2+和Fe3+有很好的親和力，與金屬離子的結(jié)合能夠減少由金屬離子引起生成H2O2的Fenton′s反應(yīng)。多巴胺活性的降低增加了H2O2的生成，H2O2氧化破壞神經(jīng)元細(xì)胞，加重帕金森病的病程[12]。同樣，在胃腸疾病的發(fā)病機(jī)理中，也受ROS的影響。研究表明，患有肝臟疾病如酒精性肝病和肝硬化的患者體內(nèi)ROS的濃度增加[13]。結(jié)腸癌、急慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)理中有ROS的參與[14]。ROS也被發(fā)現(xiàn)在后天獲得性巨大結(jié)腸癥的發(fā)病機(jī)理中起重要作用[15]。嬰幼兒的壞死性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)理同樣有ROS參與[16]。

2 IBDs中ROS與抗氧化

IBDs是最常見的腸道疾病[17]，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是由于長(zhǎng)期未能得到及時(shí)控制的腸道黏膜炎癥引起的，病變部位可發(fā)生在腸道中的任何位置?？肆_恩病可以在腸道的任何部位發(fā)病，其中最常見發(fā)病部位是在回腸末端和肛門周圍的區(qū)域。相比之下，潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥病變部位僅發(fā)生在黏膜和黏膜下層，以直腸為中心以擴(kuò)散的形式發(fā)展，常常累及周圍區(qū)域。IBDs確切的病因還不明確，而環(huán)境因素、疾病易感基因和涉及ROS的免疫異常調(diào)節(jié)都有可能是IBDs的發(fā)病機(jī)理[18-19]。

存在于腸道黏膜固有層巨噬細(xì)胞上的黃嘌呤氧化酶、胺氧化酶、醛氧化酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽（NADPH）氧化酶都能產(chǎn)生ROS[20]。-OH可作為毒性介質(zhì)，但不是腸道內(nèi)唯一的強(qiáng)氧化介質(zhì)。研究表明，被激活的巨噬細(xì)胞除了能夠產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子外，還能通過容易被促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的活性氮（iNOS）產(chǎn)生一氧化氮（NO），調(diào)節(jié)抗氧化和過氧化反應(yīng)。激活鳥苷酸環(huán)化酶生成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），其能在細(xì)胞介導(dǎo)和調(diào)節(jié)許多生理功能和應(yīng)激反應(yīng)的過程中，激活cGMP依賴因子和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度，維持機(jī)體的正常運(yùn)作[21]。

在腸道的慢性炎癥和反復(fù)免疫反應(yīng)過程中，氧化反應(yīng)開始占主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)，ROS可破壞腸道的平滑肌、神經(jīng)和細(xì)胞的緊密連接，Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICCs）出現(xiàn)是典型的IBDs癥狀[22]。在克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞的增多，而肥大細(xì)胞的功能活性與肝素、組胺、5-羥色胺和蛋白酶的釋放有關(guān)。蛋白酶既能有利于毒素或促進(jìn)炎細(xì)胞因子的失活并影響非肥大細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，也能顯示出相反的效果[23]。在發(fā)炎的腸黏膜中，有大量的多形核白細(xì)胞（PMNLs）、單核細(xì)胞和淋巴球。PMNLs和單核細(xì)胞的激活能夠減少比O2-或H2O2毒性更大的次氯酸形成，還能減弱巰基化合物、多不飽和脂肪酸、DNA、吡啶、核苷酸和芳香族氨基酸的非特異性反應(yīng)[24]。有研究表明，與對(duì)照組相比，潰瘍性結(jié)腸炎患者的中性粒細(xì)胞能夠提高O2-的濃度水平，因此，O2-合成的增加可以歸因于單核細(xì)胞侵入黏膜并增加血管內(nèi)皮的滲透性導(dǎo)致黏膜上中性粒細(xì)胞的增多[25]。

值得注意的是，在刺激iNOS活性的過程中，過氧硝酸鹽的產(chǎn)生是一個(gè)無法避免的過程。過氧硝酸鹽更容易損傷酶和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)，不僅能夠加強(qiáng)自由基反應(yīng)中的氧化部分，使鐵巰中心失活、硝化作用失活，還能使蛋白酶失活[26]。最近的研究也發(fā)現(xiàn)，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者黏膜的SOD水平下降，促使科研工作者開始關(guān)注O2-、H2O2、NO，脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)物如4-羥基壬烯酸、4-氧代壬烯酸、9-硝基油酸、去氫化前列腺素類等短暫受體電位通道和直接激活、濃度依賴性的半胱氨酸修飾的細(xì)胞通道。通道的任務(wù)是保持鈣離子和鎂離子的濃度平衡，保持間質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能，其激活可作為腸道疾病的病理生理學(xué)信號(hào)[27]。實(shí)驗(yàn)證明，GSH過氧化物酶（GPx）和它的一些特征亞型，能夠被氧化機(jī)制引起轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，并作為氧化應(yīng)激的一部分。對(duì)發(fā)展或緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行研究，在炎癥黏膜上GPx的活性顯著提高。進(jìn)一步研究確認(rèn)，無論是在疾病的發(fā)展期還是緩解期，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者的GPx血漿濃度明顯高于對(duì)照組[28]。

在結(jié)腸炎的動(dòng)物模型中，腸道運(yùn)動(dòng)性能的改變是由肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元的NO合酶（NOS）免疫反應(yīng)引起的。而當(dāng)促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)iNOS產(chǎn)生大量NO時(shí)，則破壞肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)元，導(dǎo)致腸道的運(yùn)動(dòng)能力下降[29]。研究顯示，神經(jīng)元缺失是通過caspase-3通道介導(dǎo)的，又與腸肌層中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的侵入有關(guān)。神經(jīng)元的損害同樣與肌間神經(jīng)叢中協(xié)調(diào)胃腸蠕動(dòng)和平滑肌功能神經(jīng)元活性的ICCs明顯缺失有關(guān)。免疫激活I(lǐng)CCs附近的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)對(duì)ICCs起到保護(hù)作用，其作用機(jī)制主要是通過heme oxidase-1（HO-1）通路或者通過細(xì)胞顆粒間的融合與轉(zhuǎn)化來調(diào)節(jié)后續(xù)的功能障礙。HO-1主要在巨噬細(xì)胞中表達(dá)增多，其影響包括：①增加酪氨酸激酶受體（c-kit）作為干細(xì)胞因子受體的表達(dá)和神經(jīng)元的NOS;②調(diào)節(jié)NO的濃度，起細(xì)胞保護(hù)作用[30]。

3兒童IBDs中ROS與抗氧化

IBDs是成人和兒童最常見的腸道失調(diào)，然而對(duì)于患有潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的兒童體內(nèi)ROS水平及抗氧化機(jī)制的研究資料十分缺乏[31-32]。僅有的資料表明，兒童患者體內(nèi)SOD的活性增加，而GPx和GSH還原酶（GR）的活性降低，GSH的量減少，過氧化氫酶（CAT）與對(duì)照組比較變化不大[33]。由此可見，年輕患者由于腸道內(nèi)GSH的消耗使其抗氧化能力減弱。潰瘍性結(jié)腸炎患者主要是GPx的活性降低或GSH的含量減少，克羅恩病患者則上述兩種情況同時(shí)存在[34]。

關(guān)于兒童腸道疾病的調(diào)查研究較少，主要是涉及倫理問題及需要父母的同意等問題妨礙其研究的進(jìn)行，為了能夠可以對(duì)兒童疾患能進(jìn)行有針對(duì)性的治療，迫切需要努力開展相關(guān)的研究[35]。

4小結(jié)

IBDs是一種慢性、非特異性腸道炎性疾病，具有慢性、長(zhǎng)期、易反復(fù)的特點(diǎn)。IBDs包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。在IBDs的發(fā)生和發(fā)展過程中都存在著ROS濃度的提高，可能是疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制之一。利用疾病病理生理機(jī)制阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，也是靶向藥物治療的目標(biāo)。靶向藥物治療能夠提高患處的藥物濃度，從而提高藥物的治療效果，減少藥物的不良反應(yīng)。作為藥學(xué)工作者，主要是通過靶向載體的研究或者藥物結(jié)構(gòu)的改造而達(dá)到靶向藥物治療的目的。為此需要深入了解IBDs發(fā)生和發(fā)展過程中ROS的產(chǎn)生機(jī)制、種類和抗氧化的運(yùn)作機(jī)制，利用臨床治療手段和靶向藥物阻止過量ROS的產(chǎn)生，阻止IBDs的發(fā)生和發(fā)展。本文對(duì)IBDs中ROS產(chǎn)生的機(jī)制和種類、抗氧化的途徑進(jìn)行歸納綜述，希望能對(duì)IBDs中ROS和抗氧化機(jī)制的研究者提供幫助，同時(shí)也能對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制的載體和藥物的針對(duì)性研究提供一些方向，并且希望能對(duì)阻止IBDs的發(fā)生和發(fā)展研究提供一個(gè)思路。

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（收稿日期：2019-08-19? 本文編輯：任秀蘭）