急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化的研究進展

蘇捷華 任慧捷 曾冠文 李朝暉

[摘要]無癥狀出血轉化是急性腦梗死的常見并發(fā)癥，尤其在接受再灌注治療的患者中更為顯著，但因其未引起嚴重的臨床后果，常常不被重視甚至被忽略。越來越多的臨床研究表明，治療性無癥狀出血轉化與神經功能恢復緩慢及遠期預后不良緊密相關。本文就急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化的定義、發(fā)病機制、危險因素、預測方法以及預后與防治等方面進行綜述，旨在為臨床醫(yī)生評估急性腦梗死再灌注治療中無癥狀出血轉化的相關風險提供參考。

[關鍵詞]腦梗死;無癥狀出血;預后;顱內出血;治療性

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（c）-0028-05

Research progress of therapy-related asymptomatic intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke

SU Jie-hua? ?REN Hui-jie? ?ZENG Guan-wen? ?LI Zhao-hui

Department of Neurology， Zhuhai Hospital Affiliated to Ji′nan University， Guangdong Province，? Zhuhai? ?519000， China

[Abstract] Asymptomatic intracranial hemorrhage is a common complication in acute cerebral infarction， which occurs more frequently in patients with reperfusion therapy. However， because it does not cause serious clinical consequences， it is often ignored. More and more clinical studies show that therapy-related asymptomatic intracranial hemorrhage is associated with slow recovery of neurological function and poor long-term prognosis. This article reviews the definition， pathogenesis， risk factors， prediction methods， prognosis， prevention and treatment of therapy-related asymptomatic intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke， aiming to provide a reference for clinicians to evaluate the risk of asymptomatic hemorrhage transformation in the treatment of acute cerebral infarction reperfusion.

[Key words] Ischemic stroke; Asymptomatic hemorrhage; Outcome; Intracranial hemorrhage; Therapy-related

無癥狀出血轉化（asymptomatic intracranial hemorrhage，asICH）是急性腦梗死的常見并發(fā)癥，根據治療情況可分為自發(fā)性出血轉化及繼發(fā)性（治療性）出血轉化。自20世紀90年代起，世界各國相繼將急性腦梗死的靜脈溶栓治療寫入指南;既往研究中，F(xiàn)iorelli等[1]認為治療性asICH雖在急性腦梗死患者中廣泛存在，但其存在并不導致患者產生重度殘疾或出現(xiàn)嚴重的生活水平下降，因此臨床上對治療性asICH并不充分重視。近年來，再灌注治療的安全性及有效性證據得以逐漸完善，急性腦梗死中治療性asICH的發(fā)生率也較既往大大提高[2]。目前，越來越多的研究顯示，asICH并非傳統(tǒng)意義上的“無癥狀”，深入了解和研究asICH，對急性缺血性腦卒中患者的神經功能恢復和遠期預后預判同樣有著重要影響[3]。因此，本文就急性腦梗死中治療性asICH的定義、危險因素、預測方法以及防治與預后等方面進行綜述，從而為急性腦卒中患者的康復治療提供指導，以改善患者的生活質量。

1治療性asICH的定義與流行病學特點

早期研究對急性腦梗死中出血轉化的定義大多建立在影像學資料基礎上，近年來，國際上先后提出了美國國立衛(wèi)生研究院神經系統(tǒng)疾病和卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）、歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）、卒中治療安全實施-國際卒中溶栓治療登記研究（Thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）等多種研究的定義標準，但由于缺乏統(tǒng)一定義與衡量尺度，使得難以對各研究間的asICH進行有效的對比評估[3]。最早普遍應用的是ECASS標準[1]，其標準將卒中后顱內出血分為出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）即無占位效應的出血和腦血腫形成（parenchymal hematoma，PH）即有占位效應的出血兩型。而現(xiàn)有的研究提示asICH中多為HI型，極少數表現(xiàn)為PH型[4]。Von等[5]的研究中采用16個臨床標準區(qū)分癥狀出血轉化與asICH，其同樣指出asICH在影像分型上多為HI型，并將asICH定義為：由臨床研究者判定的影像上與臨床癥狀加重無關的卒中，其對預后或治療可能無影響。為了規(guī)范出血轉化的定義和分類分型，我國腦血管病學組專家組對急性腦梗死中治療性asICH定義如下：急性腦梗死后使用了包括溶栓、血管內治療、抗栓等有增加出血風險的治療方法后，在梗死區(qū)內或遠隔部位的出血，而其出血的發(fā)生并不伴隨著神經功能缺損加重[6]。目前對急性腦梗死asICH的診斷主要依靠頭部CT/MRI的影像學檢查，有研究認為急性腦梗死在24 h內的發(fā)生率較高[7-8]，但由于缺失高證據級別的研究數據支持，再次行頭顱CT/MRI檢查的時間尚不能明確。

已有的隨機對照試驗及觀察性研究結果顯示[4，9-16]，急性腦梗死患者中出現(xiàn)的asICH并不少見，發(fā)病率在3.4%～46.7%，其較大的變異性反映了不同研究之間的異質性，如定義方法、病例組合、影像學分型及治療干預方式等。2017年的1篇系統(tǒng)評價[2]對2項觀察性研究及9項隨機對照研究的分析發(fā)現(xiàn)：在校正危險因素后，血管內治療組的asICH發(fā)生風險約為普通藥物治療組的2.6倍（OR=2.55，95%CI：1.64～3.97）。近年來，靜脈溶栓及血管內機械取栓的治療率較前明顯提高，出血轉化的存在使患者及其家屬感到恐懼與擔憂，給醫(yī)生的治療造成了較大困擾。

2治療性asICH的發(fā)病機制

當前，有大量關于缺血性腦卒中發(fā)生出血轉化的機制研究，但其具體病理生理機制尚未完全明確。有研究者認為出血轉化發(fā)生的時間不同，其發(fā)生機制也不盡相同[7]。Jickling等[17]的研究顯示，急性腦梗死后出現(xiàn)了自發(fā)性的血管重構，此時細胞內各類反應的激活與腦細胞的損傷促進了出血轉化的發(fā)生，但出血轉化發(fā)生的時間與腦血管再灌注的恢復時機相關，其在發(fā)生機制上略有差別。在局灶性腦缺血的早期[18]，大量的炎性細胞聚集并激活，促使基質金屬蛋白酶（MMP-9、MMP-2）的釋放;同時缺血再灌注損傷使血管內皮細胞、星形膠質細胞等發(fā)生氧化應激作用，胞內釋放的氧自由基含量劇增，導致了內皮細胞的損傷和基底膜的降解，從而破壞了神經血管單元的完整性，促進血腦屏障損傷，引起早期的出血轉化。相比早期的出血轉化，有學者認為遲發(fā)性出血轉化與血腦屏障破壞發(fā)生的時間相對延遲相關;Wang等[19]的研究顯示，在急性缺血性腦梗死發(fā)生24 h后，缺血壞死的腦細胞是顱內激活腦蛋白酶的主要來源。而神經炎癥因素在此時主要起到繼發(fā)性損傷作用[20]，炎性細胞的活化進一步誘導MMP-9的表達與激活，從而導致了血腦屏障通透性的下降。在嚙齒動物腦梗死的實驗中，學者研究發(fā)現(xiàn)諸如血管內皮生長因子、血管生成素等細胞因子在缺血性腦梗死的血管重構過程中發(fā)揮了雙相作用[21]。腦梗死后上述因子的釋放有助于血管重塑和新血管形成，但同時其水平升高也與遲發(fā)性血腦屏障通透性降低相關。此外，還有研究顯示，Src家族激酶（SFK）家族成員的磷酸化可促使神經元發(fā)生壞死，加重缺血組織的進一步損傷，從而介導慢性血腦屏障破壞與修復[22]。

3治療性asICH的危險因素與預測方法

目前已發(fā)現(xiàn)較多可能與急性腦梗死出血轉化相關的危險因素[7]，因臨床工作中癥狀性出血轉化更受學者關注，asICH的研究尤其是對于血生化標志物的研究不多。相關研究顯示，MMP-9[23-25]、纖維蛋白原[26]、C反應蛋白[27]及血清鐵蛋白[28]等生化標志物可能與溶栓后asICH相關。而更多的學者關注臨床因素對asICH的影響作用，迄今已發(fā)現(xiàn)多種臨床因素與asICH的發(fā)生及預測相關。除了應用抗血小板藥物、抗凝藥物可增加出血風險，大多數文獻報道認為卒中的嚴重程度（卒中量表評分）、梗死體積及心源性栓塞與治療性asICH最為相關[4，10-16]。一項納入1412例急性腦梗死患者的前瞻性研究分析結果顯示，心源性患者、基線的卒中量表評分、抗凝藥物的使用提高了溶栓后asICH的發(fā)生率[10]。而另一項來自我國前瞻性、多中心前循環(huán)卒中的機械性血栓切除術患者出血轉化預后的研究發(fā)現(xiàn)，心源性患者、卒中嚴重程度、基線血糖水平、血管閉塞部位及卒中病因等均與asICH風險增加相關[11]。另外，已有的研究報道顯示，大血管病變、性別、血脂水平異常、高齡以及出血轉化類型均增加了治療性asICH的發(fā)生風險[4，13-16，29-30]。除上述臨床危險因素外，CT、MRI等現(xiàn)代神經影像學上的征象，如致密動脈征、腦白質疏松及微出血等在預測和管理出血性轉化中也起著一定的作用[3]。

盡管已發(fā)現(xiàn)較多可能與出血轉化相關的因素，但綜合多種因素的預測方法對于急性腦梗死出血轉化的預測價值仍有限。一項納入965例接受阿替普酶溶栓治療的急性腦梗死患者的研究顯示，溶栓后出血（HAT）評分、MSS評分等臨床綜合評分量表對asICH的發(fā)生及預后判斷具有一定的辨別能力，但預測能力有限[31]。近年來隨著人工智能的新起與發(fā)展，Yu等[32]應用灌注加權磁共振成像（PWI）與彌散加權成像（DWI）相結合的方法，證實了通過機器學習建立的多功能影像學模型對腦梗死后的顱內出血亦有較好的診斷預測效能[最佳診斷預測模型AUC=（83.7±2.6）%]。但是，目前關于溶栓或血管內介入治療后asICH相關的預測模型或量表國內外均尚無臨床指南推薦，更為簡易、精準、有效且得到公認的預測模型仍需進一步探索。

4治療性asICH的預后與干預

當前關于asICH預后開展的臨床研究多為回顧性分析研究，由于各研究間對asICH的定義、樣本量、患者基線情況、時限條件、出血轉化的影像分型、梗死面積、基線危險因素等不盡相同，急性腦梗死中治療性asICH的預后如何至今仍有爭議[33]。

2004年，Kent等[30]采用廣義估計方程的方法對NINDS和ATLANTIS（The Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke）研究中的臨床數據資料進行分析，結果顯示溶栓后asICH患者正?；蚪咏ｎA后的概率較未出血患者低（OR=0.69，95%CI 0.43～1.12），而asICH患者正?；驘o殘疾[改良Rankin量表（mRS）≤2分]的發(fā)生率也較低（OR=0.60，95%CI：0.33～1.08）。雖然該研究中其不良預后的影響沒有達到統(tǒng)計學意義，但也同樣引起了學者的廣泛關注。近年來，多篇文獻對腦梗死中治療性asICH的預后進行研究（表1），但其得出結論并不一致。

在校正危險因素后，England等[4，12，16]的研究認為asICH對患者的最終預后并無明顯影響。Libman等[16]的小樣本研究中選取asICH的時間界限為溶栓后24 h內，但該研究并未對出血轉化進行影像學分型，研究者認為其預后無明顯影響可能與出血轉化發(fā)生的時機相關。England等[4]的研究結果顯示，asICH中80%為HI型，其最終預后無不良影響，但該研究中納入的患者均未接受抗凝或溶栓治療，僅接受了抗血小板聚集治療，亦未將部分高血壓患者納入分析。

而另外一些研究則認為asICH并非傳統(tǒng)意義上的“無癥狀”，雖然其遠期死亡率及嚴重致殘率并無明顯改變，但asICH患者短期內神經功能改善及良好的遠期預后恢復均較無出血轉化患者差[10-11，13-15]。Kimura等[14]對65例接受阿替普酶溶栓治療的急性缺血性卒中患者的研究表明，與罹患asICH患者比較，未發(fā)生asICH的缺血性卒中患者7 d后的NIHSS評分改善明顯，asICH與缺血性卒中后神經功能恢復不良相關。而Park等[10]對1412例缺血性卒中asICH患者的研究顯示，asICH患者預后較差的風險為未發(fā)生出血轉化患者的2倍（P<0.05，OR=1.90，95%CI：1.27～2.82）;但研究指出，該研究納入的患者并未進行影像學分型，且大多數合并有心源性高危因素，可能是患者預后較差的原因。Easton等[11]研究的是前循環(huán)急性腦梗死接受機械性血栓切除術治療的患者，研究結果顯示在亞洲人群中，治療性asICH患者與良好預后成負相關（P<0.05，OR=0.53，95%CI：0.33～0.84），但asICH與死亡及最終預后不良無關。

治療性asICH的藥物/外科治療，國內外指南均無特殊治療建議，專家共識指出治療性asICH患者的一般治療原則可參考我國腦梗死及腦出血指南[6，34-35]。迄今為止，針對asICH的藥物性干預治療的研究甚少，專家共識僅指出對于有凝血障礙的患者可考慮予以糾正凝血障礙的藥物諸如凝血因子等治療[6]。而關于是否需要停用阿司匹林、華法令、新型口服抗凝藥和阿替普酶等致出血的藥物，以及對于嚴格控制危險因素后是否改善遠期預后等問題，仍需要大樣本、多中心及前瞻性的研究來證實。

5展望

以往認為腦梗死中的癥狀性出血轉化更為重要，既往研究[16，36]顯示，溶栓后出現(xiàn)的治療性asICH可能是血管再通的標志，預后通常較好?，F(xiàn)關于治療性asICH預后的研究多聚焦于患者神經功能的恢復及生活質量水平的改善，但其對患者的遠期認知功能障礙、情感障礙的影響如何尚不明確。急性腦梗死指南[34]中關于溶栓及介入治療的指征已逐步變得寬松，諸如高齡、使用抗凝藥物等急性缺血性卒中患者在未來臨床實踐中更有可能接受靜脈溶栓或血管內治療。

綜上所述，asICH對患者最終結局的影響并不僅僅如傳統(tǒng)觀念中“可忽略”。因此，臨床工作中不僅需要關注癥狀性顱內出血，亦應適當重視asICH，并采取適當措施防治術后出血，以促進患者最終結局的良好轉歸。

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（收稿日期：2019-09-24? 本文編輯：閆? 佩）