基于中醫(yī)體質(zhì)辨識的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評估模型建立與驗(yàn)證

張穎，章亦瑩，楊瑞文，金明蘭，季聰華，黃琦

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由多病因引起的胰島素分泌和/或作用缺陷導(dǎo)致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，屬于中醫(yī)“消渴病”范疇。糖尿病患者長期處于血糖偏高狀態(tài)，易對其全身血管造成損傷，導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間［1］。中醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，體質(zhì)因素在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中具有極其重要的作用［2］?！鹅`樞·五變》中“五臟皆柔弱者，善病消癉”，即指消渴病與先天的體質(zhì)因素有關(guān)［3］。目前，學(xué)界對糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評估模型的研究較多［4-6］，但基于中醫(yī)體質(zhì)辨識相關(guān)研究尚缺乏。因此，本研究在一般客觀指標(biāo)基礎(chǔ)上納入中醫(yī)體質(zhì)辨識內(nèi)容，建立糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評估模型，以期為糖尿病患者進(jìn)行早期中醫(yī)藥防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 于2016 年1 月—2018 年12 月開展本研究，研究資料來源于浙江某省級綜合性醫(yī)院健康管理中心數(shù)據(jù)庫2014—2017 年度健康體檢數(shù)據(jù)，其中2014—2015 年度體檢人群設(shè)為訓(xùn)練集人群，2016—2017 年度體檢人群設(shè)為測試集人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要研究指標(biāo)數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失，影響判斷者；（2）存在嚴(yán)重噪聲數(shù)據(jù)且無法通過預(yù)處理技術(shù)轉(zhuǎn)換者。最終納入55 012 例研究對象（其中訓(xùn)練集30 951 例，測試集24 061 例）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 從數(shù)據(jù)庫中收集訓(xùn)練集和測試集體檢人群的如下內(nèi)容：（1）基本情況，包括性別、年齡、體檢日期等。（2）體格檢查情況，包括身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓及高血壓病史等，其中BMI＜18.5 kg/m2為偏輕，BMI 18.5～＜24.0 kg/m2為 正 常，BMI 24.0～＜28.0 kg/m2為 超 重，BMI ≥28.0 kg/m2為肥胖。（3）實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，包括血常規(guī)15項(xiàng)、腫瘤1 項(xiàng)和生化指標(biāo)13 項(xiàng)。其中血常規(guī)15 項(xiàng)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)〔參考范圍（3.5～9.5）×109/L〕、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（參考范圍40.0%～75.0%）、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（參考范圍20.0%～50.0%）、嗜堿粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（參考范圍0～1.0%）、中性粒細(xì)胞絕對值〔參考范圍（1.8～6.3）×109/L〕、淋巴細(xì)胞絕對值〔參考范圍（1.1～3.2）×109/L〕、嗜酸粒細(xì)胞絕對值〔參考范圍（0.02～0.52）×109/L〕、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)〔參考范圍（3.80～5.10）×1012/L〕、血紅蛋白（參考范圍110～150 g/L）、紅細(xì)胞比容（參考范圍35%～50%）、平均紅細(xì)胞體積（參考范圍82.0～100.0 fL）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（參考范圍27.0～34.0 pg）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（參考范圍316～354 g/L）、血小板壓積（參考范圍7.8～11.0 fL）、血小板分布寬度（參考范圍12.0%～19.1%）；腫瘤指標(biāo)癌胚抗原（參考范圍0～5.0 ng/ml）；生化指標(biāo)13 項(xiàng)包括尿酸（參考范圍155～357 μmol/L）、肌酐（參考范圍45～84 μmol/L）、血尿素氮（參考范圍2.9～7.5 mmol/L）、三酰甘油（參考范圍0.40～1.80 mmol/L）、總膽固醇（參考范圍3.10～5.18 mmol/L）、高密度脂蛋白（參考范圍0.7～2.0 mmol/L）、低密度脂蛋白（參考范圍0～3.1 mmol/L）、總蛋白（參考范圍65.0～85.0 g/L）、白球比（參考范圍1.5～2.5）、總膽紅素（參考范圍3.4～20.5 μmol/L）、間接膽紅素（參考范圍0.1～25.0 μmol/L）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（參考范圍7～40 U/L）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（參考范圍7～45 U/L）。（4）中醫(yī)體質(zhì)辨識問卷調(diào)查結(jié)果，于體檢時(shí)采用“治未病中醫(yī)個(gè)性化體檢系統(tǒng)”對體檢者進(jìn)行線上調(diào)查，量表為王琦［7］編制的《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)量表，該量表涵蓋15 個(gè)領(lǐng)域共74 個(gè)條目，均為選擇題，答案為“沒有、很少、有時(shí)、經(jīng)常、總是”5 個(gè)選項(xiàng)，通過計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)分，最終判斷為包括平和質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、特稟質(zhì)在內(nèi)的9 種體質(zhì)類型。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷依據(jù)2009 年美國糖尿病協(xié)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L 或者空腹血糖≥7.0 mmol/L 或既往有確切糖尿病病史［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以2014—2015 年健康體檢數(shù)據(jù)組成訓(xùn)練集，采用多因素Logistic 回歸分析糖尿病發(fā)生的影響因素，并建立糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristics curve，ROC）曲線檢驗(yàn)判別準(zhǔn)確度，通過ROC 曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）評價(jià)模型的預(yù)測能力，并利用2016—2017 年體檢數(shù)據(jù)構(gòu)建的測試集數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集體檢人員基本情況 訓(xùn)練集人群共30 951例，其中患有糖尿病者1 315 例（4.25%），未患糖尿病者29 636 例（95.75%）；男16 092 例（51.99%），女14 859 例（48.01%）；18～44 歲9 799 例（31.66%），45～59歲17 045例（55.07%），≥60歲4 107例（13.27%）；BMI＜18.5 kg/m29 518 例（30.75%），BMI 為18.5～＜24.0 kg/m217 323 例（55.97%），BMI 為24.0～＜28.0 kg/m22 318 例（7.49%），BMI ≥28.0 kg/m21 792（5.79%）。

2.2 不同特征人群糖尿病患病率比較 （1）一般體格檢查項(xiàng)目：不同性別、年齡、高血壓情況、BMI 人群糖尿病患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）血常規(guī)和癌胚抗原檢查：不同白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、嗜堿粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、嗜酸粒細(xì)胞絕對值、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、血小板壓積、血小板分布寬度及癌胚抗原水平人群糖尿病患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（3）生化指標(biāo)：不同尿酸、肌酐、血尿素氮、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總蛋白、白球比、總膽紅素、間接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平人群糖尿病患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（4）中醫(yī)體質(zhì)辨識：不同中醫(yī)體質(zhì)類型人群糖尿病患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 糖尿病患病率影響因素的多因素Logistic 回歸分析

以是否患糖尿病為因變量（賦值：非患病=0，患病=1），以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（自變量賦值見表2）進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，性別、年齡、高血壓、BMI、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、血小板分布寬度、癌胚抗原、尿酸、肌酐、血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、總蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及中醫(yī)體質(zhì)是糖尿病患病的影響因素（P＜0.05，見表3）。

回歸方程如下：logit（P）（糖尿病患病情況）=-4.632-0.198×（ 女）+0.864×（ 年 齡45～59 歲）+1.684×（年齡≥60 歲）+0.635×（高血壓）+0.149×（超重）+0.376×（肥胖）-0.531×（偏輕）-0.234×（淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)偏高）+0.279×（淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)偏低）+0.304×（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)異常）-0.430×（紅細(xì)胞比容偏低）+0.722×（平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度異常）+0.532×（血小板分布寬度異常）+1.016×（癌胚抗原異常）-0.406×（尿酸異常）+1.341×（肌酐偏低）+0.488×（血尿素氮偏高）+0.473×（三酰甘油異常）+0.257×（總膽固醇偏高）+0.544×（高密度脂蛋白偏低）+0.290×（總蛋白異常）+0.395×（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常）+0.362×（谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常）+0.993×（陰虛質(zhì)）+1.016×（氣虛質(zhì)）+0.601×（痰濕質(zhì)）。

2.4 模型驗(yàn)證 采用訓(xùn)練集建立ROC 曲線（見圖1），結(jié)果獲得AUC 為0.792，95%CI 為0.779～0.816（P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐?.405，靈敏度為0.771，特異度為0.690。根據(jù)最佳截?cái)嘀祵y試集數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，獲得模型預(yù)測結(jié)果，與糖尿病原診斷結(jié)果（“金標(biāo)準(zhǔn)”）相比，準(zhǔn)確率達(dá)到95.69%，一致性Kappa=0.636，P＜0.001。

3 討論

國內(nèi)外專家陸續(xù)開展利用大數(shù)據(jù)建立的Logistic 回歸、時(shí)間序列等風(fēng)險(xiǎn)評估模型以預(yù)測人群糖尿病發(fā)病或轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)［4-6］。但危險(xiǎn)因素的確定主要基于人口學(xué)資料、生活方式調(diào)查及客觀實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等。本次研究結(jié)合客觀體檢數(shù)據(jù)和中醫(yī)體質(zhì)辨識結(jié)果，對某省級綜合性醫(yī)院健康體檢中心2014—2015 年健康體檢數(shù)據(jù)進(jìn)行了糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)建模，結(jié)果顯示：高齡、高血壓、超重和肥胖的發(fā)生、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度偏低、血小板分布寬度異常、肌酐偏低、血尿素氮偏高、三酰甘油增加、總膽固醇升高、高密度脂蛋白偏低、總蛋白偏高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶含量改變和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶偏高，以及中醫(yī)體質(zhì)辨識結(jié)果為陰虛質(zhì)、氣虛質(zhì)或痰濕質(zhì)，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加。同時(shí)，女性、BMI 偏輕、血液中淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)升高、紅細(xì)胞比容減小和尿酸增高在一定意義上對糖尿病的發(fā)生存在保護(hù)效力。

表1 不同特征人群糖尿病患病率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of prevalence of diabetes among physical examinees by personal characteristics

表2 變量賦值情況Table 2 Variables assignment

圖1 基于訓(xùn)練集風(fēng)險(xiǎn)評估模型的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of diabetes risk assessment model developed based on training data

中醫(yī)歷來主張“不治已病治未病”，中醫(yī)藥防治糖尿病有其自身特色，中醫(yī)體質(zhì)類型對糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用。中醫(yī)學(xué)在體質(zhì)辨識對糖尿病的影響方面已有關(guān)注。趙蒙等［9］觀察了基于中醫(yī)體質(zhì)辨識的健康指導(dǎo)和生活方式干預(yù)對2 型糖尿病患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者代謝相關(guān)指標(biāo)均有所改善，且優(yōu)于常規(guī)干預(yù)組。劉桂伶［3］對北京市某社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心糖尿病患者進(jìn)行基于中醫(yī)體質(zhì)辨識基礎(chǔ)上的健康指導(dǎo)，結(jié)果顯示糖尿病常見的體質(zhì)類型有痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、濕熱質(zhì)和氣虛質(zhì)5 種，其中痰濕質(zhì)和陰虛質(zhì)約占80%；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上根據(jù)不同的體質(zhì)類型進(jìn)行健康指導(dǎo)，試驗(yàn)組患者血糖控制水平明顯優(yōu)于對照組。本次研究結(jié)果顯示，中醫(yī)體質(zhì)中的陰虛質(zhì)〔OR（95%CI）=2.697（2.203，3.281）〕、氣虛質(zhì)〔OR（95%CI）=2.744（2.191，3.445）〕和痰濕質(zhì)〔OR（95%CI）=1.840（1.491，2.265）〕是糖尿病患病的危險(xiǎn)因素。這與其他幾位學(xué)者的研究結(jié)果基本一致：王鑫［10］認(rèn)為，痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、陽虛質(zhì)和陰虛質(zhì)均為糖尿病的危險(xiǎn)因素，其中陰虛質(zhì)的影響最大；沈艷等［11］運(yùn)用Logistic 回歸分析篩選出陰虛質(zhì)為2 型糖尿病的主要危險(xiǎn)體質(zhì)（OR=1.887），平和質(zhì)為2 型糖尿病的主要保護(hù)體質(zhì)（OR=0.239）；李中勝［12］運(yùn)用Logistic 回歸分析篩選出氣虛質(zhì)（OR=2.177）、陰虛質(zhì)（OR=18.574）為2 型糖尿病的危險(xiǎn)因素。中醫(yī)致病機(jī)制方面，鄭自會(huì)［13］認(rèn)為，陰虛質(zhì)由于體內(nèi)津液虧少，主要表現(xiàn)為干燥內(nèi)熱。消渴的發(fā)生不外乎陽亢陰虧、津涸熱淫，上消肺陰枯竭可傷及胃陰，肺胃陰虧久積于腎虧；氣虛質(zhì)則由于機(jī)體之氣不足而致臟腑功能低下，長期精細(xì)化飲食、缺乏體力活動(dòng)會(huì)致脾氣虛弱不能運(yùn)化水谷，傷津損氣，正氣耗脫而致氣陰兩虧，脾腎虛弱，氣血化生日欠不能為身體所用，多由小便漏泄排出體外，陰精耗損，遂五臟六腑俱衰。姚海強(qiáng)等［14］認(rèn)為，痰濕體質(zhì)由于體內(nèi)津液代謝失常，痰濕之邪蘊(yùn)積，大多數(shù)在中年之后，陽氣逐漸衰弱，津液失于陽氣的溫化而停聚體內(nèi)，痰濕由此而生，痰濕化熱會(huì)進(jìn)一步損耗津液，日久則肺、胃、腎皆傷，陰虛更甚，而致消渴。

表3 糖尿病患病率影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for diabetes in physical examinees

總之，本研究利用大樣本人群數(shù)據(jù)，將中醫(yī)體質(zhì)類型作為影響因素指標(biāo)，并結(jié)合客觀檢查指標(biāo)，建立了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評估模型，同時(shí)驗(yàn)證結(jié)果顯示模型的預(yù)測能力良好。通過對高危人群進(jìn)行早期預(yù)防和合理的中醫(yī)體質(zhì)調(diào)理，以期降低糖尿病的發(fā)生率。但本研究仍存在一定的局限性，例如未結(jié)合問卷調(diào)查采集體檢人群的生活方式和生活習(xí)慣（例如飲食、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)）等內(nèi)容，因此在模型中沒有體現(xiàn)這些指標(biāo)對糖尿病的影響作用，在今后的研究中尚需進(jìn)一步完善。

作者貢獻(xiàn)：張穎負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理、撰寫論文、文章的質(zhì)量控制及審校；楊瑞文、金明蘭負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；章亦瑩負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；季聰華負(fù)責(zé)論文的修訂；黃琦對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。