原發(fā)性高血壓病患者血清超敏C 反應蛋白和同型半胱氨酸與夜間血壓變異性的關系研究

劉方方，張強*，楊麗紅，孫彩紅，徐曉婷，方士杰，劉英，姚芳

原發(fā)性高血壓病是常見慢性病之一，為世界范圍內的重大公共健康問題，但目前人們對其認知并不全面［1］。根據(jù)《2018 中國高血壓防治指南（征求意見稿）》，我國人群高血壓患病率仍呈上升趨勢，高血壓患者的知曉率、治療率及控制率近年來有明顯提高，但總體仍處于較低水平，分別為51.5%、46.1%、16.9%［2］。高血壓是心血管疾病的主要危險因素之一，且未得到有效控制的高血壓可繼發(fā)各種終末靶器官損傷，嚴重威脅人類健康［3-4］。多項研究顯示，24 h 血壓變異性（24 hBPV）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）與原發(fā)性高血壓病患者終末靶器官損傷和心血管終點事件發(fā)生風險相關［5-10］，但血壓變異性（BPV）的具體機制尚不清楚，有研究表明hs-CRP 和Hcy 是BPV 的獨立危險因素或預測因子［11-12］。近年來有研究表明，夜間血壓變異性（nBPV）與原發(fā)性高血壓病患者終末靶器官損傷和心血管終點事件增加相關［13-15］，然而hs-CRP 和Hcy 與nBPV 的相關性研究仍較缺乏。本研究旨在探討hs-CRP 和Hcy 與原發(fā)性高血壓病患者nBPV 的相關性，以期為高血壓高?；颊邔ふ腋哐獕褐委熜掳悬c提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016—2018 年就診于鄭州大學第二附屬醫(yī)院的原發(fā)性高血壓病患者210 例。納入標準：（1）符合《中國高血壓防治指南2010》推薦的原發(fā)性高血壓病診斷標準［16］；（2）連續(xù)3 次非同日監(jiān)測血壓值均為收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg；（3）未服用降壓藥物，或自行停用降壓藥物2 周以上。排除標準：繼發(fā)性高血壓、白大衣高血壓、高血壓危象、血脂異常、糖尿病、急性感染、慢性感染、重度貧血、甲狀腺疾病、嚴重心/肝/腎等臟器功能障礙、嚴重心律失常、嚴重的睡眠障礙及睡眠倒錯、惡性腫瘤。本研究經(jīng)鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 通過查閱病歷收集患者的年齡、性別、身高、體質量、心率等，計算體質指數(shù)（BMI）。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者于入院次日采集清晨空腹靜脈血，送至鄭州大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，采用Beckman AU5800 全自動生化分析儀測定空腹血糖（FBG，葡萄糖氧化酶法）、總膽固醇〔TC，甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶（CHOD-PAP）法〕、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，直接法-過氧化氫酶清除法）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，直接法-表面活性劑清除法）、三酰甘油〔TG，甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶（GPO-PAP）法〕、血肌酐（SCr，肌氨酸氧化酶法）、尿酸（UA，尿酸酶法）。分別采用hs-CRP 試劑盒（免疫比濁法，上海德賽）和Hcy 試劑盒（循環(huán)酶法，日本生研）檢測血清hs-CRP、Hcy。

1.2.3 動態(tài)血壓監(jiān)測 采用美高儀（MGY-ABPL 型）動態(tài)血壓儀記錄血壓，日間（6：01～22：00）每20 min記錄1 次，夜間（22：01～次日6：00）每30 min 記錄1 次。有效監(jiān)測：有效讀數(shù)在設定讀數(shù)的70%以上，計算日間血壓的讀數(shù)20 個以上，計算夜間血壓的讀數(shù)7 個以上［17］。記錄24 h 平均收縮壓（24 hmSBP）、24 h 平均舒張壓（24 hmDBP）、夜間平均收縮壓（nmSBP）、夜間平均舒張壓（nmDBP）。BPV 采用血壓標準差來表示， 即24 h 收縮壓標準差（24 hSSD）、24 h 舒張壓標準差（24 hDSD）、夜間收縮壓標準差（nSSD）、夜間舒張壓標準差（nDSD）。

1.3 實驗分組 （1）按hs-CRP 三分位數(shù)分組：第1 組，hs-CRP ≤4.217 mg/L；第2 組，4.217 mg/L＜hs-CRP ≤7.450 mg/L；第3 組，hs-CRP＞7.450 mg/L。（2）根據(jù)Hcy 水平分為3 組：A 組（n=106），Hcy＜15.0 μmol/L；B 組（n=45）15.0 μmol/L ≤Hcy＜20.0 μmol/L；C 組（n=59），Hcy ≥20.0 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson 相關進行相關性分析；采用多元線性逐步回歸分析BPV 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同分組患者臨床資料比較 （1）210 例患者平均hs-CRP 為（5.90±3.09）mg/L。hs-CRP 各三分位組患者年齡、性別、BMI、心率、FBG、TC、HDL-C、TG、SCr 比 較， 差 異 無 統(tǒng) 計 學 意 義（P＞0.05）；LDL-C、UA 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，第3 三分位組LDL-C 高于第1 三分位組，UA 高于第1、2 三分位組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。（2）210 例患者平均Hcy 為（15.88±8.29）μmol/L。三組患者年齡、性別、BMI、心率、FBG、TC、HDL-C、TG、SCr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；LDL-C、UA 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，C 組LDL-C、UA 高于A 組和B 組，B 組UA 高于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 不同分組患者動態(tài)血壓指標比較 （1）hs-CRP各三分位組24 hmDBP 和nmDBP 比較，差異無統(tǒng)計學 意 義（P＞0.05）；20 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，第3 三分位組24 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 高于第1、2 三分位組，第2 三分位組24 hSSD、24 hDSD 高于第1 三分位組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。（2）Hcy 各分組24 hmDBP 和nmDBP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；24 hmSDP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，B 組和C組24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 高于A 組，C 組24 hmSBP 高 于A 組，24 hmSBP、nSSD、nDSD 高于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.3 hs-CRP、Hcy 與BPV 的相關性分析 Pearson 相關分析結果顯示：hs-CRP 與24 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 呈線性正相關（r 值分 別 為0.197、0.485、0.478、0.375、0.564、0.401，P＜0.05）；Hcy 與24 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 呈線性正相關（r 值分別為0.227、0.473、0.457、0.258、0.501、0.384，P＜0.05）。hs-CRP、Hcy 與nSSD 的相關性分析散點圖見圖1。

2.4 hs-CRP、Hcy 對BPV 的影響分析 分別以24 hSSD、24hDSD、nSSD、nDSD 為因變量（賦值：以實際值納入），以年齡、性別、BMI、心率、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、TG、UA、SCr、hs-CRP、Hcy 為自變量（賦值：性別男=0、女=1，余自變量均以實際值納入），進行多元線性逐步回歸分析。結果顯示，hs-CRP 和Hcy 是24 hSSD、24 hDSD、nSSD、nDSD 的影響因素（P＜0.05，見表5）。

表1 hs-CRP 各三分位組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among patients in each tertile group of hs-CRP

表2 不同Hcy 水平分組患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data among patients with different Hcy levels

3 討論

在健康成年人中，血壓特點通常呈晝高夜低的晝夜節(jié)律模式。近年來，在臨床工作中廣泛使用24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測，以更全面評估個人血壓狀況，產(chǎn)生了許多新的診斷和預后概念，其中最重要的是非杓型病變，這種生理機能受損的患者更容易發(fā)生心血管事件，自主神經(jīng)功能受損是缺乏夜間血壓下降機制的基礎［14，18］。BPV 表示血壓在一定時間內的波動程度，通常用血壓的標準差表示［19］。基于動物實驗結果，一些學者認為其機制可能是：（1）激活體液調節(jié)系統(tǒng)；（2）組織灌注水平高低直接導致內皮細胞的損傷；（3）心肌細胞凋亡；（4）炎性反應［5］。近期文獻報道nBPV 是原發(fā)性高血壓病患者終末靶器官損傷及心血管終點事件的危險因素，然而潛在的致病機制尚未明確［14］。調節(jié)夜間脈率后，nBPV的影響消失，表明nBPV 的增加可以通過對正常副交感神經(jīng)的損害來調節(jié)［15］。

圖1 hs-CRP、Hcy 與nSSD 的相關性分析Figure 1 Regression analysis between hs-CRP，Hcy and nSSD

表3 hs-CRP 各三分位組患者動態(tài)血壓指標比較Table 3 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients in each tertile group of hs-CRP

表3 hs-CRP 各三分位組患者動態(tài)血壓指標比較Table 3 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients in each tertile group of hs-CRP

注：24 hmSBP=24 h 平均收縮壓，24 hmDBP=24 h 平均舒張壓，24 hSSD=24 h 收縮壓標準差，24 hDSD=24 h 舒張壓標準差，nmSBP=夜間平均收縮壓，nmDBP=夜間平均舒張壓，nSSD=夜間收縮壓標準差，nDSD=夜間舒張壓標準差；與第1 三分位組相比，aP＜0.05；與第2 三分位組相比，bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)全天血壓 夜間血壓24 hmSBP（mm Hg）24 hmDBP（mm Hg） 24 hSSD 24 hDSD nmSBP（mm Hg）nmDBP（mm Hg） nSSD nDSD第1 三分位組 70 130±13 79±10 11±4 9±3 125±13 73±12 10±5 9±4第2 三分位組 70 128±13 80±12 12±2a 10±3a 128±14 73±10 11±4 9±3第3 三分位組 70 135±14ab 81±12 15±3ab 12±3ab 137±15ab 76±12 16±4ab 12±4ab F 值 5.994 0.236 26.838 23.535 15.193 1.188 32.193 13.642 P 值 0.003 0.790 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.307 ＜0.001 ＜0.001

表4 不同Hcy 水平患者動態(tài)血壓指標比較Table 4 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients with different Hcy levels

表4 不同Hcy 水平患者動態(tài)血壓指標比較Table 4 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients with different Hcy levels

注：與A 組比較，aP＜0.05；與B 組比較，bP＜0.05

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表5 hs-CRP 和Hcy 對血壓變異性影響的多元線性逐步回歸分析Table 5 Multiple linear stepwise regression analysis of the influence of hs-CRP and Hcy to BPV

hs-CRP 是一種具有五聚體結構的急性期反應蛋白，主要在肝細胞和一些肝外組織，如血管平滑肌、動脈粥樣硬化斑塊、心內組織中合成，其檢測簡單、快速、靈敏、價廉且長時間內血清水平較穩(wěn)定，已成為心血管疾病中研究最深入的全身炎性標志物［18，20］。慢性低強度炎癥時，hs-CRP 破壞血管內皮糖原，降低一氧化氮水平，引起其功能障礙，此外，內皮依賴性血管舒張、內皮干細胞遷移和黏附過程受到干擾，誘導細胞凋亡；炎性細胞浸潤血管壁，刺激泡沫細胞形成并促進平滑肌細胞更快凋亡，hs-CRP 誘導內皮細胞和巨噬細胞中金屬蛋白酶（MMP）的活化，抑制組織MMP 抑制劑，進而增加動脈粥樣硬化斑塊重構、不穩(wěn)定和破裂的可能；hs-CRP 通過刺激單核內皮平滑肌細胞的組織因子釋放，增加纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）活性，同時降低組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）活性，從而導致纖溶酶原整體受損，進而使hs-CRP 與血栓形成前狀態(tài)相關；hs-CRP 激活補體系統(tǒng)，導致各種心肌梗死模型的腦梗死面積明顯增加；hs-CRP 通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及血管生成素1、血管生成素2 受體，直接或間接刺激動脈壁結構和功能的改變、心臟和血管重構、血管硬化、外周血管阻力的增加，干擾動脈血壓。大量臨床和實驗研究結果提示高血壓是一種低度炎癥過程，表明hs-CRP 可能在高血壓的發(fā)展及其靶器官損傷中具有潛在的重要作用［21-23］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著hs-CRP 水平升高，nBPV升高，hs-CRP 對nBPV 有影響，提示hs-CRP 可能參與nBPV 致高血壓患者靶器官損害過程。

Hcy 是由蛋氨酸通過多種依賴于腺苷蛋氨酸的甲基轉移反應形成的，是硫氨基酸代謝的中介物質，其將蛋氨酸循環(huán)與葉酸循環(huán)聯(lián)系起來［24］。Hcy 升高是葉酸和鈷胺（VitB12）缺乏的靈敏標志物，也是心血管疾病的獨立危險因素［24-25］。血漿中的Hcy 迅速被氧化，增加氧化應激，從而引起血管內皮的氧化損傷，減少氮氧化物水平引起血管舒張障礙，刺激血管平滑肌細胞增殖，改變血管壁彈性，從而導致高血壓。Hcy 引起小動脈收縮、腎功能障礙和鈉再吸收增加，導致動脈硬化、高血壓和促凝狀態(tài)增強［25-26］。Hcy 也可能通過刺激hs-CRP的產(chǎn)生而引起血管平滑肌細胞的炎性反應，進而引起動脈粥樣硬化［27-28］。本研究中，高Hcy 組患者nBPV 較低Hcy 組明顯升高，且多元線性逐步回歸分析顯示Hcy對nBPV 有影響，提示Hcy 升高可能是nBPV 致高血壓患者靶器官損害的機制之一。

本研究結果表明，hs-CRP 和Hcy 與nSSD 的相關性（r=0.564）強于24 hSSD（r=0.485）。分析原因為：（1）本研究樣本量不足，仍需要設計合理的大樣本研究并長期隨訪來論證；（2）與其他大多數(shù)研究一樣，采用間歇性動態(tài)血壓監(jiān)測法對BPV 進行評價，與動脈內測量方法相比可能不太準確；（3）降壓藥物治療可能是混雜因素，在血壓測量前僅停藥2 周并不排除持久有效的抗壓作用，其效果太大而無法調整；（4）本研究并未排除有午睡習慣和夜間活動習慣的患者。

綜上所述，hs-CRP 和Hcy 與原發(fā)性高血壓病患者nBPV 可能存在聯(lián)系，且相關性更加明顯，但其機制還需深入探討。目前高血壓治療指南提出高血壓治療的根本目標是降低發(fā)生心腦腎及血管并發(fā)癥、死亡的總危險。也有研究表明夜間服用降壓藥可能較日間服藥更能減少心血管事件，提示高血壓治療不僅要關注日間血壓，也要注意夜間血壓變化，在降壓達標的同時降低BPV，更好地保護靶器官。因此，未來的研究可更深入地挖掘hs-CRP 和Hcy 作為治療靶點的潛在療效，這些將有助于確認hs-CRP 和Hcy 量化的可行性，并根據(jù)每個人的測量和臨床情況為患者制定管理指南。

作者貢獻：劉方方進行文章的構思與設計、數(shù)據(jù)整理、論文撰寫，對文章整體負責、監(jiān)督管理；張強進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制和審校；孫彩紅、徐曉婷、方士杰、劉英、姚芳進行數(shù)據(jù)收集；楊麗紅進行論文的修訂。

本文無利益沖突。