多奈哌齊的心血管治療作用研究進展

龍潔旎，薛雅芝，馬煜盛，饒甲環(huán)，郭志剛

多奈哌齊（Donepezil）為六氫吡啶的衍生物，是第二代的可逆性膽堿酯酶抑制劑（CHEIs）。多奈哌齊在20 世紀(jì)90年代中期開始使用，在臨床上主要用于治療輕到中度的阿爾茨海默病，近年的相關(guān)指南提出多奈哌齊在重度阿爾茨海默病中也可使用，是目前唯一一種明確能在該疾病各個階段均可使用的藥物［1］。通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿酯酶提高膽堿水平，多奈哌齊能夠改善患者的認(rèn)知功能。除了阿爾茨海默病之外，許多研究提示多奈哌齊對與腦血管事件密切相關(guān)的血管性癡呆（VD）也是有效的［2］。2011 年《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》指出，至2011 年我國已有700 萬以上的老年癡呆患者，疾病負荷大［3］。更有相關(guān)研究指出，在美國癡呆在65 歲以上的人群中發(fā)病率為11%，而在60～79 歲的人群中，70.9%的男性及70.2%的女性患有心血管系統(tǒng)疾?。?］，提示阿爾茨海默病和心血管系統(tǒng)疾病的共病比例較高。有研究表明，在65 歲以上的癡呆患者中，同時患高血壓者可高達44.9%，患缺血性心臟病者則占3.3%［5］。由于膽堿酯酶與迷走神經(jīng)的活性密切相關(guān)，膽堿酯酶抑制劑的副作用以消化系統(tǒng)不良反應(yīng)為主，如惡心、腹瀉等［6］，對心血管系統(tǒng)同樣存在影響，這使得多奈哌齊在合并心血管疾病的老年人群中的使用受到限制，多奈哌齊對心血管系統(tǒng)的作用在近年來逐漸得到更多的關(guān)注。

1 多奈哌齊的心血管系統(tǒng)安全性

心臟富含膽堿酯酶，因此一般認(rèn)為抑制膽堿酯酶對心臟傳導(dǎo)功能可能有負面影響，以心動過緩為主，癡呆患者的暈厥亦通常被認(rèn)為與多奈哌齊所致的心動過緩有關(guān)。一些病例報道指出多奈哌齊還可導(dǎo)致低血壓、傳導(dǎo)阻滯、QT 間期和PR 間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常［7］。GILL 等［8］對81 302 例阿爾茨海默病患者（19 803 例膽堿酯酶抑制劑使用者，61 499 例非膽堿酯酶抑制劑使用者）的研究結(jié)果顯示，膽堿酯酶抑制劑組中暈厥的發(fā)生率為每1 000 人年31.5〔HR=1.76，95%CI（1.57，1.98）〕，明顯高于非膽堿酯酶抑制劑使用者。相比未使用膽堿酯酶抑制劑的人群，服用膽堿酯酶抑制劑的患者出現(xiàn)心動過緩的比例亦更高〔HR=1.69，95%CI（1.32，2.15）〕。

多奈哌齊的治療作用存在明確的量效關(guān)系，2008 年加利福尼亞州工作組發(fā)表的《阿爾茨海默病臨床管理指南》中認(rèn)為當(dāng)多奈哌齊的劑量超過10 mg/d，發(fā)生竇性心動過緩的可能性增加，尤其是對于既往有暈厥病史的患者［9］。在多奈哌齊的說明書中，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)被列為“不常見的”，即發(fā)生率在0.1%～1%，主要來源于個案報道［6］。大部分涉及多奈哌齊的研究認(rèn)為多奈哌齊在老年人群中使用需要警惕心血管不良反應(yīng)，但整體上是安全的。BORDIER 等［10］研究顯示，30 例受試者服用常規(guī)劑量（10 mg/d）的多奈哌齊最長8個月，隨訪期間沒有新發(fā)的房室或束支傳導(dǎo)阻滯。ISIK 等［11］觀察71 例新近診斷阿爾茨海默病患者接受4 周膽堿酯酶抑制劑的治療發(fā)現(xiàn)，治療過程中及治療后心電圖均未記錄到PR、QRS、QT、QTs 的改變。2016 年綜合326 個臨床研究后提出的亞太地區(qū)應(yīng)用多奈哌齊治療中至重度阿爾茨海默病的臨床建議中，使用的多奈哌齊劑量最大為23 mg/d，但并未觀察到心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生［12］。目前，基本可以認(rèn)為多奈哌齊的使用對于心血管系統(tǒng)是安全的。

2 多奈哌齊對冠心病和心力衰竭的治療作用

研究認(rèn)為多奈哌齊對冠心病具有治療作用。2010 年，SATO 等［13］對1 004 例阿爾茨海默病及血管性癡呆患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比未經(jīng)多奈哌齊治療的患者，接受多奈哌齊治療的患者全因死亡和心血管死亡的比例均更?。℉R=0.68，P=0.045；HR=0.54，P=0.042）。2012 年發(fā)表于《歐洲心臟病學(xué)雜志》上的一項針對7 073 例阿爾茨海默病及阿爾茨海默病并發(fā)其他類型癡呆患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在平均503 d 的隨訪（最長2 009 d）后，服用膽堿酯酶抑制劑（包括多奈哌齊、加蘭他敏及利斯的明）的患者發(fā)生急性心肌梗死或心血管死亡的風(fēng)險降低了34%〔HR=0.66，95%CI（0.55，0.79）〕，此結(jié)果在各性別、年齡、心血管疾病發(fā)生史、認(rèn)知功能水平等亞組中是一致的，且Kaplan-Meier 生存曲線提示膽堿酯酶抑制劑主要在心肌梗死的早期發(fā)揮治療作用［14］。2015 年臺灣的一項來自醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫中的37 352 例50 歲以上、既往無卒中發(fā)生史的癡呆患者的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，隨訪最長10 年后膽堿酯酶抑制劑使用者中缺血性卒中（調(diào)整后HR=0.508，P＜0.01）及急性冠脈綜合征（調(diào)整后HR=0.836，P＜0.001）的發(fā)生率明顯下降［15-16］。

研究認(rèn)為多奈哌齊對心力衰竭也存在治療作用。KUBO等［17］對49 例癡呆患者（阿爾茨海默病及路易小體癡呆）的前瞻性研究DOCTOR 研究發(fā)現(xiàn)，使用常規(guī)劑量（5 mg/d 或10 mg/d）的多奈哌齊至少6 個月后，慢性心力衰竭患者利鈉肽（BNP）水平明顯下降〔BNP 的基線水平為（116.39±76.58）pg/ml，治療后1 個月首次評估時下降為（82.24±46.64）pg/ml，P=0.011〕，且下降趨勢在共計6 個月的隨訪中持續(xù)存在。

鑒于倫理問題和納入人群多數(shù)高齡且合并多種基礎(chǔ)疾病的現(xiàn)狀，更多的證據(jù)來自基礎(chǔ)研究中的動物模型。在LI等［18］建立的急性心肌梗死后心力衰竭模型中，大鼠發(fā)生急性心肌梗死的14 d 后治療組開始口服多奈哌齊治療，6 周后治療組的死亡率為29%，而對照組為54%（P=0.03），死亡風(fēng)險降低了35%。雖然多奈哌齊治療組的心率水平較對照組下降，但兩組的血壓水平并沒有差異。多奈哌齊聯(lián)合氯沙坦治療急性心肌梗死鼠的研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊聯(lián)合氯沙坦治療組相比于單用氯沙坦治療組，小鼠的280 d 生存率明顯提高（P=0.022），左心室舒張末壓更低，同時血清BNP、兒茶酚胺及血管緊張素Ⅱ的水平亦更低（P＜0.05）［19］。YUAN 等［20］關(guān)于心臟移植的研究發(fā)現(xiàn)，加用多奈哌齊24 h 后大鼠的血清腫瘤壞死因子水平明顯下降，且下降趨勢持續(xù)至術(shù)后1 個月，提示多奈哌齊具有遠期抗感染作用（P＜0.001）。

總之，無論是臨床研究還是基礎(chǔ)研究，近年來對于多奈哌齊在心血管疾病中治療價值的證據(jù)均逐漸增多，為臨床多奈哌齊使用中潛在的心血管系統(tǒng)獲益提供了一定指導(dǎo)意義和價值。

3 多奈哌齊治療心血管系統(tǒng)疾病的機制探討

乙酰膽堿是神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對外周神經(jīng)系統(tǒng)中交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。富含乙酰膽堿的神經(jīng)元在大腦皮質(zhì)中尤為豐富，乙酰膽堿通過與突觸后膜上的毒蕈堿乙酰膽堿受體及煙堿乙酰膽堿受體發(fā)揮作用，參與記憶、注意、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能。研究報道在阿爾茨海默病患者中乙酰膽堿受體水平明顯下降，繼而認(rèn)知功能受到損害。通過抑制乙酰膽堿水解、增加膽堿酯能受體活性，多奈哌齊可提高大腦皮質(zhì)的乙酰膽堿水平，改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。

乙酰膽堿與副交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)系統(tǒng)均密切相關(guān)。眾所周知，心臟接受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的雙重調(diào)控，迷走神經(jīng)可抑制心臟活動，而在急性心力衰竭及急性心肌梗死發(fā)生時，交感神經(jīng)的激活導(dǎo)致迷走功能相對抑制，心肌細胞的肥厚、凋亡及心肌重構(gòu)和纖維化均與此過程相關(guān)。因此，有研究認(rèn)為迷走神經(jīng)信號的減弱是慢性心力衰竭的特征性改變之一［21］。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，由于高水平的乙酰膽堿可通過增強迷走和副交感神經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)影響γ-氨基丁酸（GABA）受體和甘氨酸抑制受體，從而產(chǎn)生心臟抑制作用，這也是多奈哌齊具有負性心率作用的原因。但迷走神經(jīng)的激活對心室的激動能力較差，因此多奈哌齊雖然減慢心率，實質(zhì)上對心臟功能的影響較小。并且通過減慢心率，多奈哌齊起到了抗心律失常的作用，通過預(yù)防心肌梗死后心動過速的發(fā)生，防止心肌細胞急性缺血、低氧發(fā)生。當(dāng)前許多動物水平的研究已證實膽堿酯能抑制劑的使用可通過提高心臟乙酰膽堿的水平平衡心臟的迷走神經(jīng)活性，起到保護心肌細胞和心臟整體的作用，預(yù)防泵衰竭和心臟重構(gòu)的發(fā)生，從而改善心肌梗死后的心臟功能、改善預(yù)后［20］。另外膽堿能血管通路也可使心肌中梗死周圍區(qū)域的毛細血管密度增加，從而增強心肌彈性，防止心肌重構(gòu)的發(fā)生［19］。這很可能是多奈哌齊對心血管系統(tǒng)疾病有治療價值的機制之一。

另外，研究還發(fā)現(xiàn)多奈哌齊本身也可抗動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種炎性反應(yīng)，與交感神經(jīng)過度激活、巨噬細胞釋放炎性因子及還原型輔酶Ⅱ（NADPH）等有關(guān)。早在2005 年就有研究表明膽堿系統(tǒng)的激活可抑制巨噬細胞激活，從而減少炎性因子以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)［22］。INANAGA 等［23］對高脂喂養(yǎng)的ApoE 敲除鼠的研究證實，多奈哌齊可減弱NADPH 的活性，減少活性氧物質(zhì)（ROS）生成并降低主動脈中其他炎性細胞因子的表達。因此膽堿酯酶抑制劑可通過抑制由巨噬細胞及其他免疫細胞釋放的腫瘤壞死因子、白介素1、白介素6、白介素18 等炎性細胞因子，調(diào)節(jié)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，起到了動脈粥樣硬化的保護作用［24］。此外，內(nèi)皮損傷也是動脈粥樣硬化的重要機制之一，而膽堿酯酶抑制劑可能通過對抗氧化應(yīng)激所致細胞毒性而對內(nèi)皮細胞有抗凋亡作用，從而對內(nèi)皮功能異常有修復(fù)作用［25］。

綜上所述，多奈哌齊對心血管系統(tǒng)疾病的治療作用可能是通過提高心臟的迷走神經(jīng)活性和抗炎性反應(yīng)產(chǎn)生的，提示抗膽堿酯酶治療有可能是治療心血管系統(tǒng)疾病、改善預(yù)后的一個新靶點。

4 多奈哌齊與加蘭他敏和利斯的明的心血管作用比較

除臨床使用最為廣泛、研究開展最多的多奈哌齊外，常用的選擇性中樞膽堿酯酶抑制劑還包括加蘭他敏和利斯的明。基于英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE） 2011年發(fā)布的《多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明和美金剛治療阿爾茨海默病》［6］的臨床指南，簡要地對這3種選擇性中樞膽堿酯酶抑制劑的使用劑量、臨床適應(yīng)證、不良反應(yīng)及目前相關(guān)研究進行總結(jié)（見表1）。

與多奈哌齊相似，加蘭他敏和利斯的明致竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等心血管不良反應(yīng)的證據(jù)也是以散在的病例報道為主。2000 年，加蘭他敏初投入臨床使用時，一項納入了653 例阿爾茨海默病患者旨在探索加蘭他敏治療的有效性及安全性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，按標(biāo)準(zhǔn)劑量治療6 個月后，并未記錄有心血管不良反應(yīng)的發(fā)生［26］。2012 年ISIK 等［11］旨在比較多奈哌齊、加蘭他敏和利斯的明在臨床使用上的安全性的研究發(fā)現(xiàn)，204 例阿爾茨海默病患者分別按照這3 種藥物的常規(guī)劑量治療1 個月，研究結(jié)束時3 組的心率、PR 間期、QRS間期、QT 間期和血壓水平均與基線水平?jīng)]有明顯變化，組間比較也無差異（PR 間期：P=0.714，QRS 間期：P=0.991，QT間期：P=0.78）。而NORDSTR?M 等［27］對于膽堿酯酶抑制劑與急性心肌梗死關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，3 組膽堿酯酶抑制劑的劑量（最大劑量：多奈哌齊10 mg，利斯的明＞6 mg，加蘭他敏24 mg）均與心肌梗死的發(fā)生率呈負相關(guān)，但3 組之間的終點事件差異并沒有被分析［28］。2018 年一篇納入142 個臨床研究的meta 分析中，涉及心動過緩的隨機臨床研究有5 個，共1 290 例參與者，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑使用組和對照組心動過緩的發(fā)生率并沒有差異［28］。與多奈哌齊和加蘭他敏相比，利斯的明的選擇性更強，主要作用于分布于腦皮質(zhì)的G1 型膽堿酯酶，而不是外周骨骼肌中更豐富的G4 型，研究表明利斯的明的消化道反應(yīng)明顯小于另外兩種膽堿酯酶抑制劑。然而，對于利斯的明對心血管系統(tǒng)的作用，目前無論是其不良反應(yīng)還是對心血管疾病的有利作用是否與多奈哌齊及加蘭他敏有區(qū)別，尚缺乏研究結(jié)果。

表1 多奈哌齊、加蘭他敏和利斯的明的基本特征及不良反應(yīng)的對比Table 1 Comparison of basic characteristics and side reactions of donepezil，galantamine and rivastigmine

總之，多奈哌齊、加蘭他敏和利斯的明有報道的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)均較少，目前可以認(rèn)為這3 種藥物在使用上對于心血管系統(tǒng)的安全性基本是相似的。而加蘭他敏和利斯的明對心血管系統(tǒng)的有利作用由于單純納入這兩種藥物的研究較少，目前尚無充足證據(jù)，但這3 種藥物同為選擇性中樞膽堿酯酶抑制劑，主要的作用機制相似，可以認(rèn)為加蘭他敏和利斯的明對于心血管疾病可能有與多奈哌齊相似的有利作用，但仍需更多的大型臨床研究證實。

雖然目前對于多奈哌齊對心血管系統(tǒng)疾病的研究尚少，且由于倫理、共病等原因大部分的研究為觀察性研究，樣本量較小，隨訪時間較短，但對于多奈哌齊在阿爾茨海默病合并心血管系統(tǒng)疾病的人群中使用的安全性證據(jù)已相當(dāng)充分，說明在此人群中使用多奈哌齊至少是安全的，并且有潛在的抗動脈粥樣硬化、抗心臟重構(gòu)從而降低急性心肌梗死、緩解慢性心力衰竭的有利作用，提示抗膽堿酯酶有可能是治療心血管疾病、改善預(yù)后的一個新靶點。在未來，應(yīng)當(dāng)有針對性地開展對于多奈哌齊及心血管系統(tǒng)疾病的大樣本臨床研究，并更深入地對其可能機制進行進一步探討，以反饋指導(dǎo)多奈哌齊在臨床中的進一步應(yīng)用。

作者貢獻：龍潔旎進行文章構(gòu)思、撰寫與修訂；薛雅芝、馬煜盛、饒甲環(huán)進行資料收集；郭志剛進行整體的撰寫監(jiān)督。

本文無利益沖突。