Hippo信號通路與炎癥的研究進展①

麻明彪 杜廷義 陶律延 屈柯暄 李小娟 計震華 簡苗苗 陳泰桂 羅麗莎 丁 喆 寶福凱 柳愛華

(昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，昆明 650500)

Hippo信號通路，也稱之為Salvador/Warts/Hippo(SWH)通路，因該信號通路的關(guān)鍵蛋白激酶Hippo突變可使果蠅組織增生，表型像河馬而以此命名。1995年Justice等[1]對果蠅進行基因嵌合體篩查，首次在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)該信號通路中的Wts(Warts)基因，并且該基因參與調(diào)節(jié)細胞增殖及腫瘤抑制。1999年，Tao等[2]研究證實果蠅Wts的哺乳動物同源物大腫瘤抑制子(Large tumor suppressor，Lats)同樣具有抑制腫瘤的作用，其配體為細胞周期調(diào)節(jié)因子CDC2。隨后，研究其上游調(diào)控因子和下游其他作用受體引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注，2002年，2個研究團隊發(fā)現(xiàn)Salvador(Sav)為Wts的直接作用蛋白，該蛋白包含兩個WW結(jié)構(gòu)域。Sav與Wts相互作用，通過調(diào)控Cyclin E和Diap的轉(zhuǎn)錄來抑制細胞增殖，促進細胞凋亡[3,4]。2003年，研究者鑒定出腫瘤抑制基因Hippo(Hpo)，該基因編碼Ste-20家族蛋白激酶，并與哺乳動物體內(nèi)MST1和MST2同源。此外，一系列研究發(fā)現(xiàn)，Hpo可以與Sav和Wts相互作用，通過相同信號通路抑制細胞增殖[5-9]。2005年，經(jīng)鑒定，Mats被認為是Hippo通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，抑制Mats活性可導(dǎo)致大量組織生長，表型與由Hpo、Sav或Wts缺失所致者相似。同年，研究證實Yorkie為Hippo信號通路的核效應(yīng)因子[10]。Hippo信號通路的相關(guān)重要發(fā)現(xiàn)按時間順序總結(jié)如圖1所示。之后，其他物種體內(nèi)的Hippo信號通路相關(guān)分子組成元件也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，并確定了該信號通路在調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

1 Hippo信號通路

在果蠅(Drosophila)體內(nèi)，經(jīng)典的Hippo信號通路主要由一系列串聯(lián)激酶Hpo(Hippo)、Sav(Salvador)、Wts(Warts)、Mats(Mob as tumor suppressor)，轉(zhuǎn)錄共激活因子Yki(Yorkie)及其結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子Sd(Scalloped)組成，Hippo信號通路的激活和失活依賴于通路相關(guān)激酶級聯(lián)反應(yīng)的激活與失活。在上游調(diào)控信號作用下，核心激酶發(fā)生激酶級聯(lián)反應(yīng)，最初Hpo自磷酸化，與支架蛋白Sav形成復(fù)合物，Hpo-Sav復(fù)合物進而活化Mats和Wts，形成Wts-Mats復(fù)合物，隨即磷酸化下游的效應(yīng)因子Yki，使其與細胞質(zhì)內(nèi)細胞骨架蛋白14-3-3蛋白相結(jié)合而滯留于胞漿中，由此不能進入細胞核與轉(zhuǎn)錄因子Sd相互作用，從而發(fā)揮抑制細胞增殖，促進細胞凋亡的作用[14](圖2)。

圖1 Hippo信號通路相關(guān)重要發(fā)現(xiàn)的時間順序[11-13]Fig.1 Time of important discoveries related to Hippo signaling pathway[11-13]

Hippo信號通路在進化上高度保守，其核心成員在哺乳動物體內(nèi)有對應(yīng)果蠅的同源蛋白分子，MST1/2(mammalian sterile 20-like kinase 1/2)、SAV1(human Salvador 1)、LATS1/2(Large tumor suppressor 1/2)、MOB1(Mps One Binder kinase activator-like 1)、YAP(Yes-associated protein)/TAZ(Tafazzin)及TEAD(TEA domain family member)分別為果蠅中Hpo、Sav、Wts、Mats、Yki及Sd的同源蛋白，且可發(fā)生與果蠅類似的逐級磷酸化過程。其中MST1/2和LATS1/2是哺乳動物經(jīng)典Hippo 信號通路的核心激酶，MST1/2磷酸化可激活通路蛋白SAV1、LATS1/2及MOB1。此外，活化的MST1/2可通過結(jié)構(gòu)域SARAH(Sav/Rassf/Hpo)與構(gòu)架蛋白SAV1(WW45)相互作用，形成MST1/2-SAV1復(fù)合體，該復(fù)合體可增強MST1/2對下游LAST1/2蛋白的磷酸化作用。經(jīng)MST1/2活化的調(diào)節(jié)蛋白MOB1也可促進LATS1/2的磷酸化?；罨腖AST1/2隨即磷酸化下游主要效應(yīng)分子YAP及其旁系同源分子TAZ的第五位絲氨酸殘基，發(fā)生磷酸化的YAP/TAZ滯留在細胞質(zhì)中而無法進入胞核，經(jīng)泛素化后被蛋白酶降解[15-17]。而當Hippo信號通路被抑制或處于靜息狀態(tài)時，YAP發(fā)生核轉(zhuǎn)位聚集到細胞核中，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TEAD結(jié)合形成復(fù)合物，激活下游促進細胞增殖生長，抑制細胞凋亡的基因轉(zhuǎn)錄，如CTGF、AREG等，進而促進蛋白合成和組織器官生長[18](圖2)。

2 Hippo通路與炎癥

自發(fā)現(xiàn)以來，Hippo信號通路已成為哺乳動物調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡的信號傳導(dǎo)中樞。由Hippo通路核心元件MST1/2、LATS1/2、YAP/TAZ介導(dǎo)的經(jīng)典信號傳導(dǎo)對于機體發(fā)育和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持起著重要的調(diào)控作用。研究表明，異常的Hippo信號通路與機體免疫調(diào)節(jié)、腫瘤、心血管系統(tǒng)等疾病相關(guān)[19-21]。此外，隨著對Hippo信號通路的研究不斷深入，近年來研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路還參與調(diào)節(jié)機體炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程[22]。

炎癥是機體為消除各種外源性或內(nèi)源性損傷因子，清除和吸收壞死組織細胞以及修復(fù)損傷的一種復(fù)雜的免疫防御性過程。炎癥的發(fā)生一方面可保護機體免遭損傷，另一方面，由于炎癥刺激的持續(xù)存在，炎癥微環(huán)境可導(dǎo)致細胞增殖、突變、壞死，甚至誘發(fā)腫瘤。多種免疫細胞及信號傳導(dǎo)通路(Jak/Stat信號通路、NF-κB信號通路和Toll樣受體信號通路等)介導(dǎo)了炎癥的發(fā)生，研究已證實炎癥的發(fā)生不僅僅依靠單一的炎癥通路進行信號的傳遞，Hippo信號通路相關(guān)分子也參與免疫細胞分化發(fā)育以及功能的調(diào)控，并且該信號通路與某些炎癥信號通路存在交互作用而共同參與調(diào)控炎癥的發(fā)生。

圖2 果蠅與哺乳動物的Hippo信號通路圖Fig.2 Hippo signaling pathway in Drosophila and mammals

2.1Hippo信號通路與免疫細胞分化發(fā)育 輔助性T細胞(helper T cell，Th)17和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)是兩種在炎癥反應(yīng)中起重要作用的CD4+T淋巴細胞亞型。兩種細胞在分化上相互聯(lián)系，在轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)單獨刺激下，初始CD4+T細胞可分化為Treg細胞，而在IL-10存在的條件下，TGF-β1和IL-6的共同刺激可促使初始CD4+T細胞分化為Th17細胞，同時抑制Treg細胞的產(chǎn)生[23]。同時，兩種細胞在功能上相互抑制，Th17細胞屬于“促炎細胞”，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，該細胞表面表達多種炎性細胞因子受體，如趨化因子受體4(CCR4)、趨化因子受體6(CCR6)和IL-23受體(IL-23R)等，并且可分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22等多種細胞因子，其中IL-17A和IL-17F可進一步誘導(dǎo)單核/巨噬細胞、上皮細胞和成纖維細胞等合成分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)、MMP-3和前列素E2(PGE2)，最終促進炎癥的發(fā)生[24]。而Treg細胞屬于“抑炎細胞”，介導(dǎo)免疫耐受，該細胞可表達高親和性的IL-2受體CD25和轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白3(Foxp3)，可通過細胞與細胞間的接觸依賴性抑制或釋放抗炎細胞因子(如IL-10、IL-35和TGF-β等)發(fā)揮抗炎作用[25]。Th17細胞與Treg細胞在機體微環(huán)境中處于一種動態(tài)平衡的狀態(tài)，其失衡是導(dǎo)致機體多種炎性疾病和自身免疫性疾病的重要原因[26]。研究發(fā)現(xiàn)，MST1/2對Treg細胞和Th17細胞的發(fā)育和功能也起著重要的調(diào)控作用。MST1激酶可通過直接磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Foxo1/3而增強其穩(wěn)定性，或通過磷酸化Akt，抑制Akt磷酸化Foxo1/3的活性，間接增強Foxo1/3的穩(wěn)定性，從而促進Foxp3表達和Treg細胞發(fā)育[27]。而敲除MST2對小鼠Treg細胞的發(fā)育無明顯影響，但在MST1/2雙敲除小鼠的胸腺中Treg的比例較MST1單敲小鼠明顯下降，由此表明MST1在Treg的發(fā)育與功能上起主導(dǎo)作用，而MST2在一定程度上可以代償性MST1的功能[27]。而對Th17細胞發(fā)育的調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)MST1缺失可促進Th17細胞的分化發(fā)育[28]。小鼠動物實驗也發(fā)現(xiàn)，敲除MST1/2的小鼠，Th17細胞的比例顯著增加，而Treg細胞的比例明顯下降，其機制為轉(zhuǎn)錄共激活因子TAZ可促進RORγt的轉(zhuǎn)錄活性，同時通過降低Foxp3蛋白的穩(wěn)定性而抑制Foxp3的功能，從而促進Th17細胞的分化和減弱Treg細胞的產(chǎn)生。同時，研究也發(fā)現(xiàn)在初始CD4+T細胞分化為Treg細胞時，TEAD1的表達量明顯上升，但由于TAZ與TEAD1具有更高的結(jié)合親和力，從而阻斷了TAZ與RORγt，或Foxp3的相互作用，因此TEAD1的表達可增強初始CD4+T細胞分化為Treg細胞的能力[29]。雖然炎癥是多種免疫細胞介導(dǎo)的復(fù)雜反應(yīng)，但Hippo信號通路對其他免疫細胞(如中性粒細胞、NK細胞和單核-吞噬細胞等)分化發(fā)育的調(diào)控研究少有報道，其中對MST1在B細胞的發(fā)育和功能中的研究，目前也只發(fā)現(xiàn)在MST1敲除小鼠中，外周血B細胞數(shù)目減少、脾邊緣區(qū)B細胞的缺失等。

2.2Hippo信號通路與Toll樣受體信號通路 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)活化和由此引起的下游促炎/抗炎細胞因子的分泌，導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)失衡是引起感染性炎癥的重要原因。TLRs是一組存在于宿主免疫細胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白，在機體非特異性免疫中發(fā)揮重要作用，同時也是連接特異性免疫和非特異性免疫的中間橋梁，該受體屬于模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)，可識別微生物表面上結(jié)構(gòu)恒定、進化保守的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的TLRs 達11種。除TLR3外，Toll樣受體家族成員介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)都要通過一條經(jīng)典的信號通路，即TLRs識別PAMP后，通過胞內(nèi)TIR(Toll/IL-1R)區(qū)募集含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)，通過其結(jié)合募集IL-1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)家族蛋白，形成MyD88-IRAKs復(fù)合體，隨之依次活化IRAKs、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF-6)、轉(zhuǎn)化生長因子激酶1(transforming growth factor activated kinase-1，TAK1)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和IκB激酶 (inhibitor of NF-κB，IκB)，進而激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，最終誘導(dǎo)促炎細胞因子的表達和釋放[30-33]。而TLR3 信號是通過TRIF(TIR-domain-containing adaptor-inducing interferon β)或MyD88活化IRF-3，最終介導(dǎo)機體Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。

Toll樣受體信號通路在果蠅中也是調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答的主要信號通路之一，革蘭氏陽性菌感染后可啟動蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)，通過激活Toll受體的配體Spatzle (Spz)從而激活Toll信號通路，活化的Toll信號通過MyD88和蛋白激酶Pelle 促進Cactus (Cact) 蛋白磷酸化而降解，使NF-κB家族轉(zhuǎn)錄因子Dorsal (Dl)和Dorsal 相關(guān)免疫因子(Dif)轉(zhuǎn)位進入細胞核，最終誘導(dǎo)抗菌肽的表達而抵抗病原微生物的感染。Cact蛋白是一種含有細胞質(zhì)錨蛋白重復(fù)序列的蛋白質(zhì)，可通過將NF-κB家族轉(zhuǎn)錄因子Dl和Dif保留在細胞質(zhì)中而降低抗菌肽的轉(zhuǎn)錄。Bo等[34]研究發(fā)現(xiàn)在果蠅中TLRs介導(dǎo)的Hippo信號通路在抗菌過程中具有重要調(diào)節(jié)作用。革蘭陽性菌與Toll樣受體作用后，可通過Toll-MyD88-Pelle級聯(lián)反應(yīng)促進Hippo通路抑制性復(fù)合物STRIPAK-PP2A的必需亞基Cka發(fā)生磷酸化并降解，從而激活Hippo通路發(fā)生激酶級聯(lián)反應(yīng)，當果蠅脂肪體中Hippo信號通路的抑制因子缺失或Yorkie激活時，會導(dǎo)致Cact的表達上升，使得抗菌肽的表達下降而容易被革蘭氏陽性菌所感染。這一研究結(jié)果闡明了在果蠅先天免疫中Toll受體通過Hippo信號通路調(diào)控Cact表達的分子機制，證明了Hippo信號通路在免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用，為Hippo信號通路的研究提供了新的思路。Geng等[35]研究發(fā)現(xiàn)，TLR1/2/4可誘導(dǎo)激酶Mst1和Mst2活化，活化的Mst1和Mst2激活蛋白激酶Cα(PKCα)，進而使LyGDI-Rac復(fù)合體部分磷酸化，Rac從復(fù)合物中解離出來，而TLR信號通路中的TRAF6與Rac結(jié)合，并催化Rac賴氨酸16的k63鏈發(fā)生多聚泛素化而活化，活化的Rac可促進TRAF6-ECSIT復(fù)合物的組裝，從而促進細胞內(nèi)線粒體向吞噬小泡募集并使mROS生成增多，最終釋放大量的活性氧(ROS)以殺傷和清除吞噬小泡中的病原體。Wang等[36]研究發(fā)現(xiàn)，YAP能夠負調(diào)控機體的抗病毒免疫反應(yīng)，YAP可與轉(zhuǎn)錄因子IRF3相互作用并抑制其二聚化，從而阻斷IRF3在病毒感染后進入細胞核的過程。YAP缺失可增強IRF3的功能，并促進β干擾素(IFN-β)的表達，在體內(nèi)和體外均能抑制病毒的復(fù)制。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)YAP獨立于Hippo和LATS1/2調(diào)控的新機制，即病毒活化的IKKε能促進YAP的Ser403位點磷酸化，引發(fā)溶酶體中YAP降解，使得YAP介導(dǎo)的抑制細胞抗病毒效應(yīng)減輕。近期，Lv等[37]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥介質(zhì)LPS、TNF-α和H2O2可激活TLR4，通過TLR4-MyD88-IRAK1/4-TRAF6-YAP-TAK1-NF-κB系列傳導(dǎo)途徑促進炎癥的發(fā)生，而Hippo信號通路中的 YAP蛋白可直接作用于信號傳導(dǎo)通路中的TRAF6，一方面促進TRAF6 K48位點泛素化而使蛋白降解，另一方面抑制K63位點泛素化，從而抑制對下游蛋白TAK1的激活，進而抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號通路來減輕炎癥的發(fā)生，發(fā)揮抗炎作用。Deng等[38]研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎發(fā)生時，關(guān)節(jié)軟骨中的YAP蛋白表達明顯降低，其表達水平隨關(guān)節(jié)損傷程度的加劇而逐漸降低，其機制與炎性細胞因子TNF-α、IL-1β可加速YAP/TAZ蛋白的降解，抑制YAP/TAZ的轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。同時炎性介質(zhì)激活Toll樣受體信號通路，TLRs信號通路關(guān)鍵分子TAK1可促進YAP/TAZ磷酸化，并促進YAP/TAZ與β-TRCP結(jié)合，進而通過泛素化使其降解。此外，該研究也發(fā)現(xiàn)YAP可通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)通路以緩解關(guān)節(jié)炎進程。Boro等[39]研究表明，Hippo通路還參與了結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染機體后的炎性反應(yīng)。Mtb感染機體后， CCL2、CCL3、CCL7、CXCL1、CXCL2、CXCL15等多種促炎趨化因子表達增加，而敲除MST1/2基因的巨噬細胞經(jīng)Mtb感染后趨化因子CXCL1/2分泌量不發(fā)生顯著改變，由此表明CXCL1/2分泌可受Hippo信號通路MST1/2分子調(diào)節(jié)，進一步研究發(fā)現(xiàn)TLR2識別入侵Mtb抗原后，通過IRAK1/4激活MST1/2，MST1/2活化非經(jīng)典Hippo通路下游轉(zhuǎn)錄分子IRF3，進而上調(diào)CXCL1/2和抗菌肽的表達。IRF3的活化程度與MST1/2的磷酸化正相關(guān)，抑制IRF3活性，CXCL1/2表達受抑制。因此Mtb感染宿主后，可通過TLR2-IRAK1/4-MST1/2-IRF3途徑，誘導(dǎo)促炎趨化因子CXCL1/2分泌和抗菌肽表達，從而保護機體抵抗Mtb病原體損傷。

2.3Hippo信號通路與TGF-β/Smad信號通路 轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)是一種多向性、多效性的炎癥細胞因子。在造血細胞、骨折及傷口等部位，機體細胞分泌的非活性TGF-β首先與其Ⅰ型受體(type Ⅰ TGF-β receptor，TβR-Ⅰ)及Ⅱ型受體(type Ⅱ TGF-β receptor，TβR-Ⅱ)結(jié)合，形成異源三聚體，三聚體中TβR-Ⅱ磷酸化TβR-Ⅰ，磷酸化的TβR-Ⅰ進而激活受調(diào)節(jié)的Smads(receptor-regulated Smads,R-Smads)蛋白，將信號傳遞至胞漿。R-Smad作為TGF-β受體的底物被磷酸化后與共同通路型Smads(common-parnter Smads,Co-Smad)結(jié)合，成為有轉(zhuǎn)錄活性的模塊，轉(zhuǎn)移至細胞核，與靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白合成，參與創(chuàng)傷修復(fù)、免疫功能、細胞增殖、分化、凋亡及纖維化等生物過程的調(diào)節(jié)[40-42]。與Hippo信號通路一致，TGF-β/Smad轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性輸出有賴于其效應(yīng)蛋白的核轉(zhuǎn)位。

早期Varelas等[43]研究YAP/TAZ與TGF-β蛋白核質(zhì)穿梭的相互作用發(fā)現(xiàn)，TGFβ刺激人胚胎細胞后，TAZ與細胞內(nèi)Smads復(fù)合物結(jié)合，并促進Smads核定位，進而誘導(dǎo)維持人胚胎細胞多能性的基因轉(zhuǎn)錄，且基因轉(zhuǎn)錄與TAZ表達水平相關(guān)，低水平的TAZ促進核累積，當TAZ濃度增加時，它主要定位于細胞質(zhì)內(nèi)，阻斷Smads的核定位，提示Smad蛋白的核累積強烈依賴于TAZ的表達水平和活化狀態(tài)。之后，多項研究結(jié)果均證實，TGF-β/Smad信號通路與Hippo信號通路存在交聯(lián)[44]?；罨疕ippo通路后，滯留于細胞質(zhì)內(nèi)的YAP1/TAZ阻止了Smads的核積累，并限制其轉(zhuǎn)錄活性。反之，抑制Hippo通路，YAP/TAZ的核轉(zhuǎn)位則增強核內(nèi)Smads活性[45]。通過Hippo通路和TGFβ-SMAD信號傳導(dǎo)之間的相互協(xié)同，共同參與青光眼的形成、癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)組織細胞的穩(wěn)態(tài)、人胚胎干細胞的自我更新及修復(fù)等疾病過程[46]。此外，多項研究表明TGF-β信號傳導(dǎo)是心臟、肺、肝、腎和皮膚炎癥纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[47-49]。纖維化是由于炎癥導(dǎo)致器官實質(zhì)細胞發(fā)生壞死，組織內(nèi)細胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積的病理過程。Nishio等[45]研究表明，特異性敲除小鼠肝臟中Mob基因，可導(dǎo)致小鼠細胞增生、伴有炎性細胞浸潤、纖維化、TGF-β表達顯著上調(diào)。而抑制肝臟Mob缺陷小鼠的TGF-β受體基因表達，可部分緩解肝臟炎性腫大、纖維化和腫瘤的發(fā)生。Fujii等[50]也證實了Hippo信號通路與TGF-β/Smad信號通路存在相互作用，兩條通路的相關(guān)蛋白分子可形成 YAP-TEAD-Smad3-p300 復(fù)合物，該復(fù)合物可被募集到結(jié)締組織生長因子(CTGF)啟動子上的推定結(jié)合位點，進而提高CTGF基因的表達，促進炎癥纖維化的發(fā)展。

2.4Hippo信號通路與G蛋白偶聯(lián)受體 G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors，GPCRs)含有7個跨膜結(jié)構(gòu)域，該受體通過與G蛋白偶聯(lián)介導(dǎo)信號的傳遞。GPCR是介導(dǎo)細胞外信號向胞內(nèi)傳遞的細胞表面受體中的最大家族，其介導(dǎo)了包括視覺控制、腎臟功能、腫瘤發(fā)生、機體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等在內(nèi)多種病理、生理過程的信號傳遞。有研究報道，GPCRs可作為上游調(diào)控因子，調(diào)節(jié)Hippo信號通路的表達[51]。Guan研究團隊通過研究血清對YAP/TAZ磷酸化和激活的影響，以尋找Hippo途徑的上游調(diào)節(jié)因子。結(jié)果顯示，血清中的生物活性磷脂溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇1-磷酸(S1P)可激活G12/13偶聯(lián)受體，通過Rho-GTP酶抑制LATS1/2活性，從而誘導(dǎo)YAP去磷酸化和核轉(zhuǎn)位。此外，激活GPCRs的胰高血糖素、腎上腺素或多巴胺可促進LATS1/2的活化，從而誘導(dǎo)YAP/TAZ磷酸化。Sonika等[52]研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠骨髓G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(G protein-coupled receptor kinase2，GRK2)基因，經(jīng)病原微生物感染膿毒癥后，表現(xiàn)出過度的細胞因子反應(yīng)，其機制與GRK2對NF-κB1p105-TPL2-MEK-ERK途徑的負調(diào)節(jié)有關(guān)。Nandakumar等[53]研究發(fā)現(xiàn)GRK5缺失可抑制組織和巨噬細胞中NF-κB的活化，從而減少細胞因子反應(yīng)，且動物水平研究顯示GRK5缺陷小鼠胸腺細胞凋亡和免疫抑制減輕。以上研究結(jié)果提示GPCR在機體病原菌感染后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，然而GPCR的這些功能作用是否與Hippo通路相關(guān)目前尚無文獻報道，有待于進一步深入研究。

3 結(jié)語與展望

盡管目前Hippo信號通路的研究取得了迅速而廣泛的進展，但對Hippo信號通路與炎癥疾病的相關(guān)性及其作用機制的研究報道并不多，相關(guān)研究也多集中于探究通路中的關(guān)鍵激酶MST1，MST2和下游轉(zhuǎn)錄激活分子YAP對免疫細胞和相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)作用，但Hippo信號通路中其他分子如SAV1、LAST1/2和TEAD的相關(guān)研究較少。Hippo信號通路對感染性炎癥相關(guān)的Toll樣受體信號通路的相互作用的研究較多，且較為深入，但對其他炎癥相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)研究較少。因此，Hippo信號通路對其他炎癥相關(guān)細胞的調(diào)控，以及Hippo信號通路相關(guān)分子與炎癥相關(guān)信號通路的相互作用都有待于進一步深入研究。深入剖析Hippo信號通路對炎癥疾病的調(diào)控，不但有助于深入闡明炎癥疾病的發(fā)病機制，而且可為尋找新的潛在疾病治療靶點提供新契機和思路。